(AR) aralkyl amines جديدة من spirofuropyridines ، مفيدة في العلاج
الوصف الكامل
خلفية الاختر اع
يتعلق هذا الاختراع د amines بها استبدال جديدة من مركبات spirofuropyridines الحلزونية أو أملاحها المقبولة صيدلانيا، ويتعلق بعمليات لتحضيرها، وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها، وباستخدامها في العلاج. وهناك هدف اخر للاختراع وهو تقدم مركبات فعالة، تعبر جزيئات ربط فعالة بالنسبة لمستقبلات (nicotinic acetylcholine (nAChR’s.
لقد سبقت مناقشة استخدام المركبات التي تربط مستقبلات nicotinic acetylcholine عند علاج مجموعة كبيرة من الاضطرابات التي تتضمن انخفاض النشاط الكوليني مثل مرض Alzheimer's disease ، واضطرابات الفهم والإدراك أو الانتباه attention disorders ، والقلق anxiety ، والاكتئاب depression ، وإيقاف التدخين smoking cessation ، وحماية الأعصاب neuroprotection ، والانفصام schizophrenia ، وفقد الإحساس بالألم ، analgesia pain ومتلازمة Tourette ، ومرض باركنسون Parkinson's ، و ذلك في المراجع
McDonald et al. (1995) “Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology”, Chapter 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1994) .vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA; Williams et al .Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors,” Drug News & Perspectives, vol. 7, pp“ and Lin and Meyer, "Recent Developments in Neuronal Nicotinic ;223-205 991-1015 :(8)8 ,(1998) ..Acetylcholine Receptor Modulators", Exp. Opin. Ther. Patents
وتكشف براءة الاختراع الامريكية رقم ٥٤٦٨٨٧٥ عن:
N-alkylcarbamic acid l-azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl esters تعبر عوامل مسكرينية فعالة active muscarinic agents مركزيا ومفيدة في علاج مرض Alzheimer's disease واضطرابات أخرى. كما تم الكشف عن :
N-(2-alkoxyphenyl) carbamic acid l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl esters في (1993) 466-465 ,48 .Pharmazie, vol ، كما تم الكشف عن نشاطها التخدير ي الموضعي وتم وصف :
N-phenylcarbamic acid l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl esters، بها استبدال عند الموضع ortho على حلقة phenyl ، على أنها مركبات نات نشاط تخديري موضعي في (1970) 239-246 ,7 ,Acta Pharm. Suecica.
كما تم الكشف عن مركبات Furopyridines مفيدة في التحكم في الإرسال المتشابك،
وذلك في الطلب الدولي 05١٣٩/٩٧ .
طبق للاختراع، تم اكتشاف أن المركبات ذات الصيغة I:
NRR1 تكون مرتبطة عند الموضع ٥- أ و ٦- من حلقة ال Furopyridines ؛ R هي hydrogen أو C1-C4 alkyl أوCOR2 ؛
R1 هي CH)nAr) ، أو CH2CH=CHAr ، أو CH2C=CAr ؛ n هي عدد من صفر إلى ٣؛ A هي N أو NO؛
Ar هي حلقة عطرية aromatic أو عطرية غير متجانسة heteroaromatic بها ٥- أو ٦- ذرات، تحتوي على عدد يتراوح من صفر إلى أربع ذرة nitrogen ، ,ومن صفر إلى واحد ذرة oxygen ، ومن صفر إلى واحد ذرة sulfur ؛
أو هي نظام حلقي عطري aromatic أو عطري غير متجانس heteroaromatic ring ، ملتحم به ٨- أو ٩- أو ٠ ١ - ذرات، يحتوي على عدد يتراوح من صفر إلى أربع ذرة nitrogen ، ومن صفر إلى واحد ذرة oxygen ، ومن صفر إلى واحد ذرة sulfur ؛ حيث قد يتم استبدال أي منها
بمجموعة واحدة أو مجموعتين من مجموعات الاستبدال التي تختار بشكل مستقل من : halogen أو trifluoromethyl أو C1-4 alkyl ؛
R2 هي hydrogen ، أو C1-4 alkyl ، أو C1-4 alkoxy ، أو حلقة phenyl بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من واحد إلى ثلاثة من مجموعات الاستبدال الآتية: halogen ، أو Cm alkyl ، أو C2-4 alkenyl ، أو C2-4 alkynyl ، أو OH، أو C1-4)O alkyl) ، أو CO2R5، أو CN-، أو N02-‘ أو NR3R4-، و CF3-؛
R5و R4و R3 منها على حدة عبارة عن hydrogen ، و Cm alkyl ، أو حلقة phenyl بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من واحد إلى ثلاث من مجموعات الاستبدال الآتية: halogen ، أو Cm alkyl ، أو C2-4 alkenyl ؛ أو C2-4 alkynyl ، أو OH، أو C1-4)O alkyl) ، أو CO2R5‘ أو CN-، أو NO2- ، أو NR3R4- ، أو CF3 - ؛
أو أي متشاكل منها، وكذلك أملاحها المقبولة صيدلانيا، تعتبر جزيئات ربط فعالة بالنسبة لمستقبلات nicotinic acetylcholine .
إذا لم يذكر خلاف ذلك، فإن مجموعات Cm alkyl المشار إليها في هذا الطلب، مثل methyl ، و ethyl ، و n-propyl ، و n-butyl ، و i-propyl ، و i-butyl ، و t-butyl ، و -S butyl ، قد تكون نات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ ومجموعات C3-4 alkyl قد تكون حلقية، مثل cyclopropyl ، و cyclobutyl.
وإذا لم ينكر خلاف ذلك، فإن مجموعات C1-4 alkoxy المشار إليها في هذا الطلب، مثل methoxy ، و ethoxy ، و n-propoxy ، و i-propoxv ، و n-butoxy ، و i-butoxy ، و -t butoxy ، و butoxy- ، قد تكون ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة.
وإذا لم يذكر خلاف ذلك، فإن مجموعات C2-4 alkenyl المشار إليها في هذا الطلب قد تحتوي على رابطة واحدة أو اثنتين من الروابط المزدوجة،مثل :
.ethenyl, i-propenyl, n-butenyl, i-butenyl, allyl, l,3-butadienyl
إذا لم يذكر خلاف ذلك، فإن مجموعات C2-4 alkynyl المشار إليها في هذا الطلب تحتوي على رابطة ثلاثية واحدة، مثل ethynyl ، و propynyl ، و 1- or 2-butynyl .
وقد يكون halogen المشار إليه في هذا الطلب عبارة عن fluoride أو chloride أو bromide او iodide .
وإذا لم ينكر خلاف ذلك، فإن تعبير phenyl به استبدال يشير إلى حلقة phenyl حدث بها استبدال اخباري بعدد يتراوح من ١ إلى ٣ من مجموعات الاستبدال الآتية: hydrogen ، وhalogen ، و Cm alkyl ‘ و C2-4 alkenyl ‘ و C2-4 alkynyl ، وO (OH، ( C1-4) alkyl ، و CNو ،CO2R5-، و NO2- ، و NR3R4- ، و CF3- .
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها A هي N.
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها R1 هي CH2)nAr).
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها R1 هي CH2CH=CHAr.
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها R1 هي CH2=CAr.
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها Ar يتم اختيارها من المجموعة المكونة من: حلقة phenyl بها استبدال اخباري بعدد يتراوح من واحد إلى ثلاث من مجموعات الاستبدال الآتية: halogen ، أو C1-4 alkyl ، أو C2-4 alkenyl ، أو C2-4 alkynyl ، أو OH‘ أو C1-4)O alkyl) ، أو CO2R5‘ أو CN-، أوNO2-، أو
,1 ;CF3; 2-, 3-, or 4-pyridyl; 2-, or 3-furanyl; 2-, or 3-thienyl; 2-, or 4-imidazolyl .2-, or 3-pyrrolyl; 2-, or 4-oxazolyl; and 3-, or 4-isoxazolyl المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها Ar يتم اخبارها من المجموعة المكونة من : ١-أو ٢- naphthyl ؛ و ٢- أو ٣- أو ٤- أو ٥- أو ٦- أو ٧- أو ٨- quinolyl ؛ و ١- أو ٢- أو ٣- أو ٤- أو ٥- أو ٦- أو ٧- أو ٨-isoquinolyl ؛ و ٢- أو ٤- أو ٥- أو ٦- أو ٧- بنزوكسازوليل؛ و ٣- أو ٤-أو 5-أو٦-
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها R3 R4 و R5 كل منها على حدة عبارة عن hydrogen أو C1-4 alkyl .
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها n هي ١ .
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها R هي hydrogen.
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها Ar هي حلقة عطرية aromatic غير متجانسة.
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة I التي فيها n هي ١،
و R هي hydrogen ، و Ar هي حلقة عطرية aromatic غير متجانسة. وتشمل المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع الآتي:
R-(-)-5'-N-(Phenymethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
R-(-)-5'-(2-Pyridylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
R-(-)-5'-(4-pPyridylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
R-(-)-5'-(2-Furanylmethyl)aminospirofl-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
R-(-)-5'-(3-Furanylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-foro[2,3-
[0042]R-(-)-5'-(2-Thienylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.]octane-3,2'-(3'H)- furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'(2-Imidazolylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-(4-Methoxyphenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-(4-Chlorphenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-(4-Methoxyphenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N(4-Dichlorophenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-Acetyl-N-(phenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-Methy-N-(phenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-(3-Pyridyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)6'-N-(Phenymethyl)aminospiro)aminospiro]-1-azabicyclo]2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo]2,3-b[ pyridine[;
R-(-)-5'-N-(3-Thienylmethyl)aminospiro]-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];
R-(-)-5'-N-(2-Phenylethy)aminospiro[-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b[ pyridine];
R-(-)-5'-N-(3-Pnenypropyl)aminopiro[-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b[ pyridine];
R-(-)-5'-N-(Quinolin-3-ylmethyl)aminospiro[1-zabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b[ pyridine];
R-(-)-5'-N-(Quinolin-4-ylmethyl)aminospiro[1-zabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b[ pyridine];
[0057] R-(-)-5'-N-(1,4-Benzodioxan-6-ylmethy)aminospiro[1-zabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];
R-(-)-5'-N-(Imidazol-4-ylmethyl)aminospiro[1-zabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b[ pyridine];
(R)-(-)-5'-N-(trans-3-Phenylprope-2-enyl)aminospiro[1-zabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b] pyridine];
R-(-)5'-N-(Thiazol-2-ylmethy)aminospiro[1-zabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo]2,3-b[pyridine];
R-(-)5'-N-(3-Methylphenylmethly)aminospiro[1-zabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b[pyridine];
R-(-)-5'-N-(2-Chlorphenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-(3-Chlorphenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]؛
R-(-)-5'-N-(3-Pnenypropnyl)aminopiro[-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo]2,3-b[ pyridine];
R-(-)-5'-N-(3-Hydroxyphenylmethy)aminopiro[-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo]2,3-b[ pyridine];
R-(-)-5'-N-(4-Hydroxyphenylmethyl)aminopiro[-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo]2,3-b[ pyridine];
R-(-)5'-N-]trans-3-(4-Pyridinyl)prop-2-enyl[aminopiro]-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo]2,3-b[ pyridine];
[0068]-(-)-5'-N-Acetyl-N-(3-Thienylmethy)aminopiro-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo]2,3-b[ pyridine];
R-(-)-5'-N-Methyl-N-(4-pyridylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2,2,2]octane-3.2'-(3'H)-furo]2,3-b[pyridine];
R-(-)-5'-N-Methyl-N-(3-pridylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2,2,2]octane-3.2'-(3'H)-furo]2,3-b[pyridine];
R-(-)-5'-N(2-Hydroxyethy)-N-(3-thienylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2,2,2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,2,2]octane-3,2'-(3'H)-furo]2,3-b[pyridine];
ومتشكلاتها وأملاحها المقبولة صيدلانيا.
المركبات المفضلة الخاصة بالاختراع هي المركبات ذات الصيغة 1 التي فيها n هي ١ ؛ -(-)-R
5 '-(3 -Pyridylmethyl)aminospiro [ 1 -azabicyclo [2.2.2] octane-3,2'-(3 'H)-furo [2,3 -b]pyridine];
R-(-)-5'-(4-Pyridylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
b]pyridine];
ومتشاكلاتها وأملاحها المقبولة صيدلانيا.
وتتميز المركبات الخاصة بالاختراع بأنها قد نكون أقل سمية، وأكثر فعالية، ونات فترة تأثير أطول، وذات تأثير على نطاق واسع، وأكثر قوة من حيث التأثير، وينتج عنها أثار جانبية أقل، وتمتص بسهولة أو تتمتع بخواص دوائية مفيدة أخرى. طرق التحضير:
في مخططات التفاعل والنص الذي يليها، فإن R وR1 ، إذا لم يذكر خلاف ذلك، تكون كما تم تعريفها عاليه بالنسبة للصيغة I. الصيغة VIII تعبر عن مركب له الصيغة I حيث فيها NRR1 تكون مرتبطة عند الموضع - ٥ لحلقة furopyridine . والصيغة LXتعبر عن مركب له الصيغة I حيث فيها NRR1 تكون مرتبطة عند الموضع - ٦ لحلقة furopyridine . وتعبر A عنN ؛ وتعبر E عن NHRأو NO2 أوhalogen . ويمكن تحضير المركبات ذات الصيغة I طبقا للطرق الموضحة في مخطط ١ .
يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة I التي فيها A تعبر عن NO ، من المركبات ذات الصيغة I التي فيها A تعبر عن N وذلك عن طريق الأكسدة oxidation باستخدام كاشف فوق أكسيدي peroxidic reagent في مذيب مناسب، ثم يعقب ذلك إختزال tertiary amine oxides في مذيب مناسب. عوامل الأكسدة oxidation تشمل hydrogen peroxide أو m-chloroperbenzoic acid أو peracetic acid أو magnesium monoperoxyphthalate . العامل المؤكسد المفضل هو m-chloroperbenzoic acid . والمذيبات الخاملة المناسبة تشمل chloroform و methylene chloride و ٢، ١-dichloroethane . المذيب المفضل هو dichloromethane . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من -٢٠م إلى ٠ ٦ م، ويفضل من صفر م إلى 20 م. وعوامل الاختزال تشمل sulfur dioxide و triphenylphosphine . والكاشف المفضل هو
sulfor dioxide . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على الماء و alcohols . المذيب المفضل هو ethanol . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من -٠ ٢ م إلى 50م،
ويمكن تحضير المركبات نات الصيغة I التي فيها R تعبر عن COR2 من المركبات ذات الصيغة I التي فيها R تعبر عن hydrogen باستخدام إجراء مناسب لإضافة مجموعة أسيل. وتشتمل الإجراءات النمطية لإضافه مجموعة .acylation على المعالجة ب carboxylic acid وعامل ربط، مثل dicyclohexylcarbodiimide ، في مذيب مناسب، مثل tetrahydrofuran ، أو المعالجة باستخدام chloride أو carboxylic acid anhydride في وجود قاعدة. الطريقة المفضلة هي المعالجة باستخدام carboxylic anhydride . وتشتمل القواعد المناسبة على triethylamine أو
4-)N.N-dimethylamino)pyridine. القاعدة المفضلة هي pyridine . وعادة مايتم إجراء التفاعل
عند درجة حرارة تراوح من صفر م إلى ٠ ٢ ١م، ويفضل من 80 إلى 100م.
ويمكن تحضير المركبات نات الصيغة IX من مركب له الصيغة VII عن طريق التفاعل مع كاشف هلجنة halogenating reagent مثل phosphorus oxychloride ، أو phosphorus oxybromide أو phosphorus pentachloride أو phosphorus pentabromide، يعقبه تفاعل مع amine في مذيب خامل. عامل الهلجنة المفضل هو phosphorus oxychloride . وعادة ما يتم إجراء تفاعل الهلجنة عند درجة حرارة تتراوح من صفر م إلى ٠ ٥ ١ م، ويفضل من ٨٠م إلى ١٢٠م. وقد يكون مكون amine component عبارة عن أي NHRR1 amine سبق تعريفه عاليه. وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على المذيبات الكحولية مثل methanol وethanol ، وكذلك المذيبات العطرية مثل benzene أو toluene أو xylene . المذيب الخامل المفضل هو
ethanol . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عن درجة حرارة تتراوح من 0 ٢ م إلى 170 م، ويفضل من 100 م إلى ٧٠ ١ م. ويمكن تسهيل التفاعل مع amine بواسطة وجود محفز palladium معدني عضوي وقاعدة. المحفزات المعدنية العضوية المناسبة تشمل معقدات palladium phosphine complexes ، التي قد نتم صياغتها في الموقع من أحد مصادر palladium و phosphine مناسب. المصدر المفضل palladium هو tris(dibenzylidineacetone)dipalladium (0). وphosphine المفضل هو : 2.2'-bis(diphenylphosphine)1.1-binaphthyl والقواعد
المناسبة تشمل bases include lithium bis(trimethylsilyl)amide ، أو sodium t-butoxide ، ويفضل sodium t-butoxide. وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة للتفاعل في وجود محفز معدني عضوي على tetrahydrofuran أو ١،٢-dimethoxyethane أو 1,4-dioxane ، ويفضل 1,2- dimethoxyethane، وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ٠ ٦ م إلى 0 ٢ ١ م، ويفضل من ٨٠م إلى 110 م.
ويمكن تحضير المركبات نات الصيغة VIII من المركبات نات الصيغة VI التي فيها E تعبر عن NHR باستخدام إجراء ألكلة مناسب. وتشتمل إجراءات الألكلة النمطية على المعالجة باستخدام alkyl halide مناسب أو sulfonate ester مناسب، وقاعدة، مثل sodium hydride في مذيب مناسب، مثل DMF ، أو reductive alkylation باستخدام aromatic aldehyde المناسب سويا مع عامل إختزال مناسب في مذيب خامل. الطريقة المفضلة هي reductive alkylation . الألدهيد ات العطرية aromatic aldyhides المناسبة تشمل Ar(CH2)mCHO أو ArCH=CHCHO أو ArC=CCHO ، حيث m قد تتراوح من صفر إلى ٢ و Ar هي كما سبق تعريفها عاليه. وتشتمل عوامل الألكلة alkylation الاختزالية المناسبة على sodium borohydride و sodium cyanoborohydride . عامل الاختزال المفضل هو sodium borohydride . وتشتمل
المذيبات الخاملة المناسبة على الماء أو methanol أو ethanol . المذيب المفضل هو methanol . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من صفر م إلى 100 م، ويفضل من
ويمكن تحضير المركبات نات الصيغة VIII من المركبات نات الصيغة VI التي فيها E تعبر عن halogen عن طريق التفاعل مع amine له الصيغة RR1NH في وجود محفز معدني عضوي مناسب وقاعدة ومذيب. المحفزات المعدنية العضوية المناسبة تشمل palladium phosphine complexes ، التي قد نتم صياغتها في الموقع من أحد مصادر palladium Phosphine و مناسب. المصدر المفضل لل palladium هو phosphineو .tris(dibenzylidineacetone)dipalladium(0) المفضل هو : 2-2'-bis( diphenylphosphino) 1,1 '-binaphthyl. والقواعد المناسبة تشمل lithium bis(trimethylsilyl)amide ، أو sodium t-butoxide ، ويفضل sodium t-butoxide . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة للتفاعل في وجود محفز معدني عضوي على tetrahydrofuran أو -1,2 dimethoxvethane أو 1.4-dioxane ، ويفضل 1,2- dimethoxyethane ، وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من ٠ ٦ م إلى ٠ ٢ ١ م، ويفضل من ٨٠ م إلى 110 م.
ويمكن تحضير مركب له الصيغة VII من مركب له الصيغة V عن طريق الأكسدة oxidation باستخدام كاشف فوق أكسيدي peroxidic reagent في مذيب مناسب، ثم يعقب ذلك إختزال tertiary amine oxides في مذيب مناسب. عوامل الأكسدة oxidation تشمل hydrogen peroxide أو m-chloroperbenzoic acid أو peracetic acid أو magnesium monoperoxyphthalate العامل المؤكسد المفضل هو m-chloroperbenzoic acid . والمذيبات
الخاملة المناسبة تشمل methylene chlorideو chloroform و 1,2 - dichloroethane . المذيب المفضل هو dichloromethane . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من -٠ ٢ م إلى 0 ٦ م، ويفضل من صفر م إلى ٠ ٢م. وعوامل الاختزال تشمل sulfur dioxide tripenylphosphine و . والكاشف المفضل هو sulfur dioxide . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على الماء alcoholsو . المذيب المفضل هو ethanol . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند
درجة حرارة تتراوح من -٠ ٢م إلى 50م ، ويفضل من صفرم إلى ٥ ٢م.
ويمكن تحضير المركبات نات الصيغة VI التي فيها E تعبر عن NHR حيث R تعبر عن مجموعة alkyl من المركبات نات الصيغة VI التي فيها E تعبر عن 2NH باستخدام إجراء ألكلة مناسب. وتشتمل إجراءات الألكلة النمطية على المعالجة باستخدام alkyl halide مناسب أو sulfonate ester مناسب، وقاعدة، مثل sodium hydride في مذيب مناسب، مثل DMF ، أو reductive alkylation باستخدام aldehyde أو ketone المناسب سويا مع عامل إختزال مناسب في مذيب خامل. الطريقة المفضلة هي reductive alkylation . وتشتمل عوامل reductive alkylation المناسبة على sodium cyanoborohydrideو sodium borohydride . عامل الاختزال المفضل هو sodium borohydride . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على الماء أو methanol أو ethanol . المذيب المفضل هو methanol . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند
درجة حرارة تتراوح من صفر م إلى ٠ 0 ١م، ويفضل من ٢٠ إلى 65م.
ويمكن تحضير المركبات نات الصيغة VI التي فيها E تعبر عن NH2 من المركبات ذات الصيغة VI التي فيها E تبر عن 2NO عن طريق الاختزال في مذيب مناسب. وتشتمل
عوامل الاختزال المناسبة على hydrogen في وجود محفز، ٥ إلى ٠ ١% palladium على كربون أو platinum oxide أو rhodium على كربون. عامل الاختزال المفضل هو hydrogen في وجود %10 palladium على كربون. ومن المناسب أن تشتمل المذيبات الخاملة على الماء أو methanol أو ethanol . المذيب المفضل هو methanol . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند
درجة حرارة تتراوح من - ٠ ١ م إلى 100 م، ويفضل من ٠ ٥ م إلى 0 ٨ م.
ويمكن تحضير المركبات نات الصيغة VI التي فيها E تعبر عن halogen من مركب له الصيغة V عن طريق التفاعل مع عامل هلجنة في. مذيب مناسب، مثل bromine في acetic acid. وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من صفر م إلى ٠ ١ ١ م، ويفضل
ويمكن تحضير المركب ذى الصيغة V عن طريق تحويل مركب له الصيغة IV إلى الصورة الحلقية في وجود قاعدة في مذيب خامل، ثم يعقب ذلك نزع الحماية عن المركب الذي يحول إني الصورة الحلقية باستخدام حمض في مذيب مناسب. وتشتمل القواعد المناسبة على sodium hydride و sodium amide و potassium hydride و potassium t-amylate و potassium t-butoxi'de و potassium bis(trimethylsilyl)amide . القاعدة المفضلة هي sodium hydride . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على N,N-dimethylformamide ، و -N methylpyrrolidin-2-one ، و ethers مثل diethyl ether ، و tetrahydrofuran ، و -1.4 dioxane ، و dimethylsulfoxide . المذيب الخامل المفضل هي . N,N-dimethylformamide وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من - ١٠م إلي ٠ ٠ ١ م، ويفضل من
وتشتمل الأحماض المناسبة لنزع الحماية عن المركب الذي تحول إلى الصورة الحلقية،
على الأحماض المعدنية والأحماض العضوية وأحماض لويس Lewis acids ، مثل hydrochloric و hydrobromic acid و sulforic acid و triflic acid و methanesulfonic acid ، و boron trifluoride etherate . الحمض المفضل هو hydrobromic acid . وتشتمل المذيبات المناسبة على acetone و butanone و ethanone و pinacolone . والمذيب المفضل هو . acetone وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من -١٠ م إلى ٠ ٠ ١ م، ويفضل من صفر م إلى ٠ ٦ م. وبدلا من ذلك، يمكن إجراء نزع الحماية عن طريق تسخين borane complex في alcoholic solvents . وهناك طريقة مفضلة وهي عن طريق إرجاع محلول ethanolic للمعقد.
ويمكن تحضير مركب له الصيغة IV من مركب له الصيغة III باستخدام قاعدة ليثيوم lithium base وعامل لنقل البروتون، في مذيب خامل. وتشتمل قواعد الليثيوم lithium bases المناسبة على diisopropylamine n-butyllithium و sec-butyllithium و tert-butyllithium و lithium base .phenyllithium المفضلة هي phenyllithium . وتشتمل عوامل نقل البروتون المناسبة على amines الثانوية المعاقة مثل diisopropylamine و -tetramethylpiperidine. عامل نقل البروتون، المفضل هو diisopropylamine . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على tetrahydrofuranو diethyl ether و 1.4-dioxane . المذيب الخامل المفضل هو tetrahydrofuran . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من -٠ ٠ ١ م إلى صفر م، ويفضل من -٧٨ م إلى - ٢٥ م.
ويمكن تحضير مركب له الصيغة III عن طريق تفاعل مركب له الصيغة II مع anion لكاشف معروف جيدا في المجال يستخدم في تحضير مركبات oxiranes من ketones (أنظر على سبيل المثال :
974-975 J. March, “Advanced Organic Chemistry” (1992) 4th Edition, pages) ثم يلي ذلك التفاعل مع BH3) borane أو B2H6) في مذيب خامل. ويفضل borane في tetrahydrofuran . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على tetrahydrofuranو diethyl ether و 1.4-dioxane . المذيب الخامل المفضل هو tetrahydrofuran . وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة حرارة تتراوح من -١٠ م إلى ٦٦ م، ويفضل من صفر م إلى ٠ ٢ م. وتشتمل العوامل المناسبة لإضافة مجموعة إبوكسيد epoxidizing على trimethylsulfoxonium iodide و trimethylsulfonium iodide و diazomethane. و الكاشف المفضل هو trimethylsulfoxonium iodide . وتشتمل المذيبات الخاملة المناسبة على المذيبات ثنائية الاستقطاب غير المانحة للبروتون. المذيب المفضل هو dimethylsulfoxide وعادة ما يتم إجراء التفاعل عند درجة
حرارة تتراوح من -٠ ١م إلى ٠ 0 ١م، ويفضل من 50م إلى ٧٥ م.
وعندما يكون ذلك ضروريا، فإنه يمكن حماية مجموعات الهيدروكسي أو amine و أو المجموعات المتفاعلة الأخرى باستخدام مجموعة حماية طبقا لما تم وصفه في. المرجع القياسي
Protecting groups in Organic Synthesis”, 2nd Edition (1991) by Greene and Wuts"
وعادة ما يتم إجراء التفاعلات السابق ذكرها، إذا لم تتم الإشارة إلى خلاف ذلك، تحت ضغط يعادل من ١ إلى ٣ ضغط جوي، ويفضل تحت الضغط المحيط (حوالي ١ ضغط جوي).
وإذا لم يذكر خلاف ذلك، فإنه يتم إجراء التفاعلات السابق ذكرها، في جو خامل، ويفضل في جو من nitrogen .
ويمكن عزل المركبات الخاصة بالاختراع والمركبات الوسيطة من مخلوطات التفاعل التي تحتويها باستخدام الأساليب القياسية.
أملاح الإضافة لحمض من المركبات نات الصيغة I ، التي يمكن ذكرها، تشمل أملاح الإضافة للأحماض المعدنية مثل أملاح hydrochloride و hydrobromide ، والأملاح التي تكون باستخدام الأملاح العضوية مثل أملاح :
,formate, acetate, maleate, benzoate, tartrate, and fumarate salts
ويمكن تكوين أملاح الإضافة لحمض من المركبات نات الصيغة I عن طريق تفاعل القاعدة الحرة، أو ملح أو متشاكل أو مشتق محمي منها، مع مكافئ واحد أو أكثر من الحمض المناسب. ويمكن إجراء العامل في مذيب أو في وسط لا يمكن للملح الذوبان فيه أو في مذيب يمكن للملح الذوبان فيه، مثل ماء أو dioxane أو ethanol أو tetrahydrofuran أو diethyl ether ، أو خليط من المذيبات، التي يمكن إزالتها في وسط مفرغ أو عن طريق التجفيف بالتجميد. ويمكن أن يكون التفاعل عبارة عن عملية تبادل مزدوج أو يمكن أن يتم إجراؤه على رانتج تبادل أيوني ion exchange resin .
المركبات نات الصيغة I قد تتواجد فى صور صنوية أو فى صورة متشاكلات، حيث نخل جميعها ضمن مجال الاختراع. ويمكن عزل الأيزومرات الضوئية المختلفة عن طريق فصل خليط راسمي للمركبات باستخدام الأساليب التقليدية، مثل البلورة التجزيئية أو باستخدام
CHIRAL HPLC . وبدلا من ذلك، يمكن تحضير enantiomers المستقلة عن طريق تفاعل مواد البدء المناسبة النشطة ضوئيا في ظروف التفاعل التي لا تؤدي إلى تكون . racemization المركبات الوسيطة:
وتتعلق سمة أخرى للاختراع بمركبات وسيطة جديدة. ومن المركبات موضع الاهتمام الخاص من بين هذه المركبات الوسيطة الجديدة، المركبات نات الصيغة VI و VII في المخطط. وهذه المركبات الوسيطة مفيدة في تخليق المركبات نات الصيغة I ، ولكن لا يقتصر استخدامها على تخليق المركبات المذكورة. الصيغ الخاصة بهذه المركبات هي كالآتي: المركبات ذات الصيغة VI
R هي hydrogen أو COR2 أو C1-C4 alkyl؛ حيث فيها:
R2 هي hydrogen ؛ أو C1-4 alkyl ، أو C1-4 alkoxy ، أو حلقة phenyl بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من واحد إلى ثلاث من مجموعات الاستبدال الآتية: halogen ، أو C1-4 alkyl ، أو C2-4 alkenyl ، أو C2-4 alkynyl ، أو ،OH، أو C1-4)O) alkyl-، أو CO2R5، أو CN-، أو NO2-، أو NR3R4-، أو CF3-؛
منها على حدة عبارة عن hydrogen ، أو C1-4 alkyl ، أو حلقة phenyl بها استبدال اختياري بعدد يتراوح من واحد إلى ثلاث من مجموعات الاستبدال الآتية: halogen ، أو C1-4 alkyl أو C2-4 alkenyl ، أو C2-4 alkynyl ، أو OH، أو C1-4)O alkyl) ، أو CO2R5، أو CN-‘ أو NO2-، أو NR3R4 أو CF3-؛
حيث تشتمل أية مجموعة C1-4 alkyl من المجموعات السابقة على مجموعات 4-C3 ألكيل الحلقية. أو أحد متشاكلاته، وكذلك أملاحه المقبولة صيدلانيا.
كما نتواجد المركبات الوسيطة في صورة متشاكلات وقد تستخدم ك racemization أو racemization نقية أو مخلوطاتها.
ويمثل استخدام المركبات ذات الصيغة VI والصيغة VII كمركبات وسيطة في تخليق جزئ ربط لمستقبلات nicotinic acetylcholine ، سمة أخرى للاختراع التركيبات الصيدلانية:
وتتعلق سمة أخرى للاختراع بتركيبه صيدلانية لعلاج أو منع حالة أو اضطراب طبقا لما سيتم توضيحه بأمثلة لائقا، ينشأ عن اختزال الإرسال العصبي لمستقبل nicotinic acetylcholine في كائن ثديي، يفضل إنسان، حيث تحتوي على كمية من مركب له الصيغة I أو أحد متشاكلاته أو ملح مقبول صيدلانيا منه، تكون فعالة في علاج أو منع مثل هذا الاضطراب أو هذه الحالة، بالإضافة إلى مادة حاملة خاملة مقبولة صيدلانيا.
وبالنسبة للاستخدامات السابق ذكرها فإن الجرعة التي سيتم تناولها سوف، بطبيعة الحال، تتغير بتغير المركب المستخدم، ونظام التناول ونوع العلاج المطلوب. إلأ إنه، وبصفة عامة، سوف يتم الوصول إلى النتائج المرضية عند تناول المركبات الخاصة بالاختراع في
صورة جرعة يومية تتراوح من 0.1 مجم إلى ٠ ٢ مجم لكل ١ كجم من وزن جسم الكائن
النيي، ويفضل أن يتم إعطاؤها في صورة جرعات مقسمة على ١ إلى ٤ مرات يوميا أو في صورة إطلاق مستمر. وبالنسبة للإنسان، يفضل جرعة إجمالية تتراوح من 10 مجم إلى ١0٠ مجم، وصور وحدة جرعة مناسبة للتناول عن طريق الفم تحتوي على ٢ مجم إلى ٤, ١ مجم من المركب ممزوجة مع مادة حاملة أو مادة مخففة، صلبة أو سائلة، مقبولة صيدلانيا.
ويمكن استخدام المركبات ذات الصيغة I أو أحد متشاكلاتها، وأملاحها المقبولة صيدلانيا كما هي بمفردها أو في صورة مستحضرات طبية مناسبة للتناول عن طريق الأمعاء أو عن طريق الحقن أو عن طريق الفم أو المستقيم أو الأنف. وطبقا لسمة أخرى للاختراع، تم تقديم تركيبة صيدلانية تحتوي بشكل مفضل على أقل من ٠ ٨ % والأفضل على أقل من ٠ ٥ %' بالوزن من أحد المركبات الخاصة بالاختراع في خليط مع مادة حاملة أو مادة مخففة، خاملة مقبولة صيد لانيا.
أمثلة المواد المخففة والمواد الحاملة المناسبة هي:
- بالنسبة للأقراص والحبوب المسكرة : lactose أو نشا أو talc أو stearic acid ؛
- بالنسبة للكبسو لات: tartaric acid أو lactose ؛
- بالنسبة للمحاليل المعدة للحقن: ماء أو alcohols أو glycerin أو الزيوت الطبيعية
- بالنسبة للتحاميل: الزيوت الطبيعية vegetable oils أو الزيوت المهدرجة hardened oils أو المواد الشمعية waxes.
كما تم تقديم عملية لتحضير تركيبة صيدلانية كهنة، حيث تتضمن مزج المكونات بالتزامن أو على التتابع. الاستخدام:
وتتعلق سمة أخرى للاختراع باستخدام مركب طبقا للاختراع، أو أحد متشاكلاته، وملح مقبول صيدلانيا منه، في تصنيع دواء لعلاج أو الوقاية من أحد الأمراض أو الحالات التي سيتم ذكرها لاحقا؛ و بطريقة لعلاج أو الوقاية من أحد الأمراض أو الحالات، حيث تتضمن إعطاء كمية فعالة علاجيا من مركب طبقا للاختراع أو أحد متشاكلاته، وملح مقبول صيدلانيا منه،
وتعتبر المركبات طبقا للاختراع عوامل مساعدة لمستقبلات nicotinic acetylcholine .
وفي حالة عدم التقيد بنظرية ما، فإنه يعتقد. أن العوامل المساعدة للنوع الفرعي α7nAChR (مستقبل nicotinic acetylcholine) يجب أن تكون مفيدة في علاج أو الوقاية من الاضطرابات النفسية أو اضطرابات الضعف الذهني، وهي تتميز عن المركبات التي، تعبر عوامل مساعدة أيضا للنوع الفرعي α4nAChR.
ولهذا فإن المركبات التي تتميز بانتقائية للنوع الفرعي α7nAChR هي المفضلة. المركبات الخاصة بالاختراع تتميز بانتقائية للنوع الفرعي α7nAChR. وهناك عزم على استخدام المركبات الخاصة بالاختراع كأدوية صيدلانية، وبصفة خاصة في علاج أو الوقاية من الاضطرابات النفسية واضطرابات الضعف الذهني. وتشتمل أمثلة الاضطرابات النفسية على الانفصام schizophrenia ، واكتئاب الجنون mania أو الاكتئاب الهوسي manic depression ، والقلق anxiety . وتشتمل أمثلة اضطرابات الضعف الذهني intellectual impairment disorders على مرض الزهايمر Alzheimer's ، والقصور في التعلم learning deficit ، والقصور في الإدراك cognition deficit ، والقصور في الانتباه attention deficit ، وفقد الذاكرة memory loss ، والعته الذي تسببه أجسام Lewy Body Dementia ، واضطراب فرط النشاط بسبب القصور في الانتباه Attention Deficit Hyperactivity Disorder. كما أن المركبات الخاصة بالاختراع قد تكون مفيدة كمركبات في علاج للألم pain (بما في ذلك الألم pain المزمن)، وفي علاج أو الوقاية من مرض باركنسون Parkinson's ، ومرض هونتنجتون Huntington's disease ، ومتلازمة توريت Tourette's syndrome واضطرابات الخلل العصبي neurodegenerative disorders التي يكون فيها هناك نقص في التشابك الكوليني cholinergic synapse . كما يمكن أن يصح باستخدام المركبات أيضا في علاج أو الوقاية من اضطراب
السفر إلى مناطق مختلفة التوقيت، وباستخدامها في الحث على التوقف عن التدخين، وفي علاج أو الوقاية من إدمان nicotine (بما في ذلك الإدمان الناتج عن التعرض لمنتجات تحتوي على
ويعتقد أيضا أن المركبات طبقا للاختراع مفيدة في علاج والوقاية من التهاب القولون التقرحي ulcerative colitis . التأثير الدوائي:
يمكن قياس التأثير الدوائي للمركبات الخاصة بالاختراع بإجراء الاختبارات الآتية:
اختبار أ- تجربة ألفة الإرتباط مع النوع الفرعي α7nAChR ارتباط I125 -Bungarotoxin -α (BTX) بأغشية قرن آمون في دماغ جرذ. تم الوصول إلى تجانس أغشية قرن آمون جرذية في 0 ٢ مجم من محلول تجانس منظم بارد (HB: تركيز المكونات (ملي مولار): tris(hydroxymethyl)aminomethane ؛ MgCl2 ١؛ NaCL ١٢٠؛ KC1 ٥ : الرقم الهيدروجيني pH هو ٧,٤). وتم تعريض المحلول المتجانس للطرد المركزي لمدة ٥ دقائق بسرعة دوران 0 ٠٠ ١ g X (عجلة الجاذبية الأرضية)، وتم تجميع المادة الطافية وإعادة استخلاص الكريات. وتم تعريض المواد الطافية المتجمعة للطرد المركزي لمدة 0 ٢ دقيقة بسرعة دوران ١٢00٠ X g، وتم غسلها وأعيد تعليقها في HB. وتمت حضانة الأغشية (من ٣٠ إلى ٠ ٨ ميكرو جرام) مع نانو مولار من [125I] BTX -α، و ١ مجم / مل BSA (ألبومين مصل بقري)، وعقار الاختبار، وإما ٢ مل مولار من CaCI2 أو0.5 ملي مولار من ethylene glycol-bis([beta]- EGTA aminoethylether لمدة ساعتين عند ١ ٢ م باستخدام مجمع خلايا من نوع Brandel. وفي
البداية تمت معالجة المرشحات لمدة ٣ ساعات باستخدام ١ % (bsa/0.01 % PEI
(poylethyleneimine)) في ماء، وهي عملية حساسة حيث أن هناك مرشحات ذات مادة أولية
ضعيفة (٧ ٠ , ٠ % من إجمالي العدات في الدقيقة). ولم تكن هناك إمكانية لوصف أي ارتباط محدد بواسطة ٠ ٠ ١ ميكرو مولار من nicotine - (-)، ونمطيا حدث الارتباط المحدد بنسبة ٧٥ ./:
الاختبار ب- تجربة ألفة الارتباط مع النوع الفرعي α4nAChR ارتباط nicotine - (-)-[3H]. باستخدام إجراء معدل من (174-31:169 (1987) Mol Pharm)، تم الوصول إلى تجانس دماغ جرذ (اللحاء وقرن آمون) مثلما حدث في تجربة ارتباط النوع 25I]α-BTX]، ثم تم تعريض المحلول للطرد المركزي لمدة ٠ ٢ دقيقة بسرعة دوران ٠ ٠ ٢ ١ X g، وتم غسله مرتين، ثم أعيد تعليقه في HP يحتوي على ٠ 0 ١ ميكرو مولار من داي أيزو بروبيل فلورو فوسفات. وبعد ٠ ٢ دقيقة عند درجة ٤ م، تمت حضانة الأغشية (٠,5 مجم تقريبا) مع ٣ نانو مولار من نيكوتين - (-)- [3H]، وعقار الاختبار، و ١ ميكرو مولار أتروبين، و إما ٢ ملي مولار من CaCl2 أو ٥, ٠ ملي مولار EGTA لمدة ساعة عند درجة 4 م، ثم تم ترشيحها فوق مرشحات أليفات زجاجية من نوع Whatman (سمكها من الفئة C) (سبقت معالجتها لمدة ساعة باستخدام ٥,0 PET %) باستخدام مجمع خلايا من نوع Brandel. ولم تكن هناك إمكانية لوصف أي ارتباط محدد بواسطة ٠ ٠ ١ ميكرو مولار من carbachol ، ونمطيا حدث الارتباط المحدد بنسبة ٨٤ %.
:تحليل بيانات الارتباط الخاصة بالاختبارين أوب باستخدام برنامج مواءمة المنحنى غير (nH) الكاذبة HiLL تم حساب قيم LC50 ومعاملات ALLFIT (DeLean A, Munson p J and Rodbad D (1977) Am. J Physiol., الخطي
(235:E97-E102. وتمت مواءمة منحنيات التشبع مع أحد النماذج المستخدمة في الموقع، باستخدام برنامج الإنحسار غير الخطي ((1987) .ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J، الذي تنتج عنه قيم KD قدرها ٦٧, ١ و ٧, ١ نانو مولار بالنسبة لجزيئات الربط 125I-α-BTX و 3H] - (-) - nicotine]‘ على الترتيب. وتم تقدير قيم Ki باستخدام معادلة Cheng- Prusoff العامة:
Ki-[IC50[/((2+([ligand/[/kD[n)1/n-1)
حيث تم استخدام قيمة n = ١ عندما تكون nH أقل من 1.5 وقيمة ٥= ٢ عندما تكون nH أكبر من أو تساوي 1.5. وتم اختبار العينات في صورة ثلاثيات وكانت كل منها نمطيا ± 5% وتم تحديد قيم Ki باستخدام ٦ تركيزات من العقار أو أكثر. المركبات الخاصة بالاختراع هي مركبات ذات ألفة للارتباط (Ki) أقل من 1000 نانو مولار إما في الاختبار أ أو في الاختبار ب، وهذا مؤشر على أنه يتوقع أن تتمتع بنشاط علاجي مفيد.
تم استخدام الكواشف الكيميائية بدون تنقية. وتم تسجيل أطياف الكتلة إما باستخدام جهاز لقياس طيف الكتلة من نوع Hewlett Packard 5988A أو من نوع MicroMass Quattro-l Mass Spectrometer وتم التعبير عنها في صورة m /z بالنسبة للأيون الجزيئي الأم باستخدام كثافته النسبية. وكانت درجات حرارة الغرفة تتراوح من ٠ ٢ إلى 25م.
الأمثلة الآتية هي أمثلة مفضلة غير محددة لمجال الاختراع ولكنها تجسد السمات المفضلة للاختراع.
المعقد Spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane]N-borane (المركب ذو الصيغة
تم تقليب خليط عبارة عن trimethylsulfoxonium iodide (١٦,١جم، ٧٣,٢ ملي مول)
ومشتت sodium hydride ( 60% في زيت، 0 ,٣ جم، ٠ ,٧٥ ملي مول)، في dimethyl sulfoxide لا مائي، عند درجة حرارة الغرفة وفي جو من nitrogen لمدة ٣٠ دقيقة. وتمت إضافة II) Quinuclidin-3-one) (٥ ٠ ,٧ جم، ٥٦,٣ ملي مول) في صورة مادة صلبة على
أجزاء، وتم تقليب المخلوط الناتج عند درجة حرارة تتراوح من ٦٥ إلى ٧٠م في جو من nitrogen لمدة ساعة. وتم تبريد مخلوط الناتج باستخدام chloroform (٣ X 200 مل). وتم تجميع نواتج chloroform المستخلصة، وأعيد استخلاصها بالماء (٤ X ٠ ٠ ٢ مل). وبعد ذلك تم تجفيف طبقة MgSO4 chloroform)، وتم ترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتعطي [l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane[spiro ( 6,51 جم، ٤٦,٨ ملي مول، ٨٣%) في صورة سائل صاف عديم اللون. وإلى محلول سبق تقليبة عبارة عن : [spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane (5.3 جم، ٣٨.١ ملي مول) في tetrahydrofuran لا مائي (١0٠ مل) عند درجة صفر مئوية، تمت إضافة محلول borane في tetrahydrofuran (1.0 مولار، ٣٨,١ مل، ٣٨,١ ملي مول)، بالتنقيط، وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة صفر مئوية في جو من nitrogen لمدة ٣٠ دقيقة. وتمت إضافة محلول ملحي (١0٠
مل) بحذر إلى محلول التفاعل، وتم استخلاص المخلوط المائي الناتج باستخدام ethyl acetate (٢ 100X مل). وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية، وتجفيفها (4MgSO) وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتعطي المركب الذي له الصيغة (III) المذكور في العنوان (٤,٣ جم، ٢٨,١ ملي مولن ٧٤ %) في صورة مادة صلبة بيضاء : الرش الإلكتروني -MS 152 ([M (15 ,+[H.
المعقد 2.2.2]octane N-borane]3-(2-Chlropyridin-3-ylmethyl)-3-hydoxy-l-azabicyclo (المركب الوسيط ذو الصيغة IV):
تمت إضافة محلول عبارة عن phenyllithium (١,٨ مولار في ether / cyclohexane [بنسبة ٧ : ٣]‘ ١٦٧ مل، 0.3مول، ٣ مكافئ) عبر cannula إلى tetrahydrofuran لا مائي (٣٥٠ مل) عند - ٠ ٦ م في جو من nitrogen . وبعد ذلك، تمت إضافة diisopropylamine (٧, ٠ مل، ٥ ملي مول) بالتنقيط، ثم تلى ذلك إضافة ٢- كلورو pyridine (٢٨,٤ مل، ٣, 0 مول، ٣ مكافئ) بالتنقيط المستمر لمدة ٠ ١ دقائق. وتم تقليب المحلول الناتج عند - 40 م في جو من nitrogen لمد 1.5 ساعة. وبعد ذلك تم تبريد المحلول إلى - ٠ ٦ م، وتمت اضافة محلول عبارة عن معقد borane -spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane]N (15.3 جم، 0.1 مول) في tetrahydrofuran (٧٥ مل)، بالتنقيط. وبعد ذلك تم تقليب مخلوط التفاعل الناتج عند - ٠ ٤ م في جو من nitrogen . وبعد ٣ ساعات، تمت إضافة محلول sodium carbonate مشبع (١٥٠ مل) ببطء، ثم تلى ذلك إضافة ماء (400 مل)، وترك المخلوط المائي الناتج لكي يصل إلى درجة حرارة الغرفة. وتم فصل الطبقات واستخلاص
الطور المائي باستخدام ethyl acetate (٣ X ٠ ٠ ١ مل). وتم تجميع الطبقات العضوية، وتجفيفها (MgOS4)‘ وترشيحها تبخير ها تحت ضغط منخفض. وتمت التقية باستخدام عمود كروماتوجراف باستخدام جل ال silica ، والتصفية التابعية باستخدام ethyl acetate / hexanes [ بنسبة ٣ : ٢] لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أسمر ضارب للصفرة (17.5 جم، ٦٥.٦ ملي مول، ٦٦ %): الرش الإلكتروني :
(Cl,26)35 MS 269 ([MH]+with37Cl, 10), 267 ([MH]+with
Spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] (المركب ذو الصيغة V):
تمت إذابة 3-(2-Chloropyridin-3-ylmethy)-3hydroxy-1-azabicycl[2.2.2] octane N-borane(١٧,٤ جم، ٦٥.٣ ملي مول) في N,N-dimethylformamide لا مائي (٥0٠ مل)، وتم تبريد المحلول الناتج إلى درجة الصفر في جو من nitrogen ، وتمت إضافة مشتت عبارة عن sodium hydride( 60%في زيت، 6.55 جم، ٦٣ ١ ملي مول)، 2.5 مكافئ) على أجزاء. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة في جو من nitrogen لمدة ٦ ١ ساعة. وبعد ذلك إضافة محلول chloride أمونيوم مشبع (٠ ٥ مل) عند درجة الصفر المئوي، ثم تلى ذلك إضافة ماء ثلج (500 مل)، وتم استخلاص المخلوط الناتج باستخدام chloroform (٤ X ١٢٥ مل). وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية، وتجفيفها (MgSO4)، وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتعطي مادة صلبة برتقالية اللون. وتمت التنقية خلال عمود silica gel قصير تتم فيه التصفية التابعية باستخدام chloroform / acetone [بنسبة تتراوح من ٩٥ :5إلى ٨٥: ١٥]،
ثم تلى ذلك التقليب في hexanes ( 100مل) والترشيح، لتنتج مادة صلبة صفراء اللون (٢,٧ ١ جم، ٥٥,٢ ملي مول، ٨٤ %) من معقد :
spiro[1-azabicyclo[2.2.0] octane-3.2'(3'H)-furo[2.3-b]pyridine] N-borane الرش الإلكتروني (65 +,MS 231 ([MH.
وتعت إذابة المعقد -2,3؛l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[Spiro b]pyridine]N-borane(٢,٢ ١ جم، ٥٣ ملي مول) في ٠ ٥ ١ مل acetone ، وتم تبريد المحلول إلى درجة الصفر المئوي، وتمت إضافة محلول Hr مائي (٢٤ %؛ ٥٠ مل). وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة في جو من nitrogen لمدة ٤ ٢ ساعة. وتم تركيز التفاعل تحت ضغط منخفض، وتمت معالجة المادة السائلة البقية باستخدام محلول sodium carbonate مائي مشبع (٠ ٥ مل). وتم تحويل المحلول ليصبح قاعديا برقم هيدروجيني pH أكبر من ٠ ١، باستخدام sodium carbonate صلبة، وتم استخلاص المحلول الناتج باستخدام chloroform (٣ X ٠ ٠ ١ مل). وتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية، وتجفيفها (MgSO4)، وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتعطي المركب VI المذكور في العنوان (١١,٢ جم، ٥١,٨ ملي مول،٩٨ %، ٥٤ % من إجمالي الناتج) في صورة مادة صلبة تميل للاصفر ار:
الرش الكتروني MS 217([ MH]+,72
وتم فصل المركب المذكور في العنوان إلى متشاكليه (r)- و(s)- بإحدى الطرق الآتية:
تم فصل ٠ه٢مجم من المركب المذكور في العنوان باستخدام CHIRAL HPLC ، باستخدام عمود CHIRALCEL-OD أبعاده ٢ سم X 2,5 سم على نظام كروماتوجراف
تحضيري من نوع 3000 Waters Delta Prep، تم فيه التصفية التابعية باستخدام ٤،٢،٢-تراي methyl بنتان / ethanol (٩٢ : ٨ إلى ٩ : ١) بمعدل تدفق قدره ٠ ٢ مل / دقيقة. ونتج عن هذا ١ ١ ١ مجم من المتشاكل - ,(α]23 (s] = + ٧ ,59(c = ١، methanol ))و٩٠ مجم من المتشاكل - (α]23 (R] = - ٦٣,٩ (C - ١، methanol )).
تمت معالجة ١ جم (٤,٦٢ ملي مول) من المركب المذكور في العنوان باستخدام -(+)-L tartaric acid (٦٩٤ مجم؛ ٤,٦٢ ملي هول) في ٥ ١ % ethanol مائي (٠ ١ مل) وأعيدت بلورته ثلاث مرات للحصول على L-(+)-tartrate للمتشاكل - (s) (٦٥٠ مجم، ٧٧, ١ ملي مول؛ 23[[α = +٥٧,٧ (c = ٢، H2O)). وتم تركيز نواتج الترشيح تحت ضغط منخفض وتم تحويل المادة السائلة المتبقية لتصير قاعدية برقم هيدروجيني pH أكبر من ٠ ١ باستخدام sodium carbonate صلبة. وتم استخلاص المخلوط الناتج باستخدام chloroform (٣ ٢٥x مل) وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المركبة (4MgSO)، وتبخيرها تحت ضغط منخفض. وتمت معالجة الناتجة (٦٥٠ مجم، ٣ ملي مول) باستخدام D-(-)-tartaric acid (٤٥٢ مجم X ٣ ملي مول) وأعيدت بلورته كماسبق عاليه ليعطي D-(-)-tartrate للمتشاكل - (R) (٧٧٥ مجم؛ ٢,١١ ملي مول؛ 23[α] = 58.2- (c-٢‘ ho)).
R)-(-)-5'-Nitrospiro[l-azabicyclo[2.2.2octane-3.2(3'H)-furo[23.-b] pyridine]] ) (المركب
تمت إذابة : [R)-(-)-Spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine) (٣ ٠ ,٣ جم، ٤ ١ ملي مول) في حمض sulfur يك مركز (٧ مل) عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ٥ م، وتمت إضافة حمض نيتريك مدخن (٣,٣ مل، ٧٠,٢ ملي مول) لمدة استمرت ٠ ١ دقائق، وتم تقليب المخلوط لمدة ساعة، وتم تسخينه، عند دجرة حرارة تتراوح من ٦٥ إلى ٧٠ م لمدة ٤ ٢ ساعة، ثم تم تبريده وصبه على ثلج (٢0٠ جم)، وتمت إضافة ٣0٠ مل ماء، وتم تحويله ليصبح قاعديا برقم هيدروجيني pH - ٠ ١ باستخدام potassium carbonate صلبة، وتم تقليبه لمدة ساعة،و ترشيحه وتجفيفه، ليعطي المركب الصلب المذكور في العنوان (٣.٦
جم، ٣,٨ ١ ملي مول) ٩٨ %): الرش الإلكتروني:
المستحضر رقم ٥: -2,3]R)-(-)-5'-Aminospiro[l-azabicyclo-[2.2.2)octane-3,2'(3'H)-furo) [b]pyridine (المركب NH2= E ،VI): تمت معالجة خليط عبارة عن :
nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3.2'(3'H)-furo[2,3-]l-afenantiomer (R)-(-)-5'-nitrospiro
[b]pyridine (٣,٨ جم، ٣,٣ ١ ملي مول) و 0 ١ palladium % على كربون (مبلل بالماء بنسبة ٤٨ %، ٢٧٠ جم) في methanol (٠ ٩ مل)، hydrogen لمدة ساعة تحت ضغط hydrogen قدره ٠ ٥ رطل لكل بوصة مربعة. وتم ترشيح المحفز خلال طبقة سيليت، وتم تبخير المنيب تحت ضغط منخفض؛ وتمت تنقية الباقي باستخدام كروماتوجراف وميضي (تتم فيه التصفية التابعية باستخدام chloroform معالج بال ammoniated / methanol ، ٥ ٩ : ٥ إلى ٨٥ : ١٥)،
ليعطي المركب المذكور في العنوان (2.5 جم، ٨, ٠ ١ ملي مول، ٨١ %): الرش الإلكتروني:
2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b)pyridine-N-oxide]]R)-(-)-Spiro[l-azabicyclo) (المركب :(VII
تم تبريد محلول عبارة عن ٢,٠٣ جم (٩,٣٨ ملي مول) من :
المتشاكل [R)-(-)-spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine) في ٠ ٠ ١ مل من methylene chloride ، في حمام ثلج، وإلى هذا المحلول تمت إضافة ٦,٩ جم (٢٢,٨ ملي مول) من m-chloroperbenzoic acid تركيزه يتراوح من ٥٧ إلى ٨٦ ز، على أجزاء لمدة استمرت ٥ دقائق. وترك مخلوط التفاعل ليدفأ إلى درجة حرارة الجو تدريجيا وتم تقليبه لمدة ٤ ٢ ساعة إجمالا وتمت إزالة المنيب في وسط مفرغ، وتمت إذابة الباقي الصلب في ٠ ٠ ١ مل ethanol نقي، وتم تبريده في حمام ثلج، وتم إدخال فقاعات من sulfur dioxide إلى المحلول حتى صار المحلول صبابيا. وتم تقليب التفاعل لمدة ٤ ساعات، ثم تمت إزالة المنيب في وسط مفرغ. وتمت إذابة الباقي الصلب في ٠ ٥ ١ مل من مخلوط عبارة عن chloroform و methanol بنسبة ٩ : ١، ثم تم استخلاصه باستخدام ٠ ٥ مل من sodium hydroxide مائي تركيزه ٠ ١ %. وتم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام magnesium sulfate ، وتركيزها في وسط مفرغ وتنقيتها باستخدام كروماتوجراف وميضي خلال silica gel طبيعي باستخدام خلطي بنسبة ٩ : ١ عبارة عن chloroform و 2.0 مولار ammonia في methanol ، كمادة تصفية تتابعية، لتعطي ٣, ١ جم (٠ ٦ %) من المركب المذكور في العنوان، ثم تلى ذلك بلورته من ethyl acetate /
hexanes (1: 1): [α]23] = - ٥٦,٨٢ (c= ١,٠٩، EtOH)، الرش الإلكتروني: 233 MS (100 ,+[(.([MH
5'-Bromospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furot2,3-b]pyridine] (المركب VI، E :(Br =
تم تسخين محلول عبارة عن -2,3]spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo (b]pyridine (100 مجم، 0.462 ملي مول) و sodium acetate (٤١٠ مجم، ٥ ملي مول) في acetic acid مائي تركيزه ٥٠ % (٤ مل)، إلى درجة ٠ ٦ م. وتمت إضافة Bromine (0.1 مل، ١,٩٤ ملي مول) باستخدام محقنة لمدة استمرت ٠ ١ دقائق، ثم تم تسخين المحلول عند الارتجاع لمدة ساعة. وترك المخلوط ليبرد إلى درجة حرارة الجو. وتم تحويله ليصير قاعديا برقم هيدروجيني pH يزيد عن ٠ ١ باستخدام sodium carbonate ، وتم استخلاصه باستخدام chloroform (٣ X ٥ ١ مل). وتم تجفيف نواتج الاستخلاص المركبة (4MgSo) وترشيحها وتبخيرها تحت ضغط منخفض لتعطي المركب المذكور في - العنوان (١١٠ مجم، 0.37 ملي مول) ٨١ %) في صورة مادة صلبة تميل للإصفرار: الرش الإلكتروني
.MS 295([MH]+,with 79Br, 100), 297([MH[+, with81 Br,98(
R)-(-)-5'-Bromospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b)pyridine)) (المركب :(Br = E ‘VI
enantiomer (R)-(-)-spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-foro[2,3-b]pyridine]
(٩٥, ١ جم، ٩ ملي مول) بنفس الطريقة التي تم وصفها في المستحضر ٧أ، ليعطي المركب المذكور في العنوان (١,٧٧ جم، ٦ ملي مول، ٦٧ %)، ((MeOH c= 1,) 23 : -45.5[α]). مثال رقم ١:
R-(-)-5'-N-(Phenylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-
تم تجفيف Sodium spheres من السوائل المعدنية، وتم وزنها (100 مجم، ٤,٣ ملي مول) وتمت إضافتها بالتدريج إلى ٢ مل من methanol لا مائي، أثناء التقليب في جو من nitrogen عند درجة الصفر المئوي. وتم تقليب التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة ٢٥ دقيقة، وأثناء هذه الفترة توقف الإندفاع الشديد للفقاعات وأذيبت كل المادة الصلبة تقريبا. وتمت إضافة (5'-aminospirotl-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine (٢٣٠ مجم، ٠ ,١ ملي مول) وبنزالد هيد (٢٣, ٠ مل، ٠ ,١ ملي مول)، وتمت إزالة حمام الثلج، وتمت إضافة كمية أخرى عبارة عن ٢ مل من methanol لا مائي. وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين، ثم تم تسخينه إلى درجة ٠ ٥ م لمدة ساعتين. وتمت إضافة Sodium borohydride (١٠٦ مجم، ٢,٨ ملي مول) وتسخين التفاعل عند الإرجاع لمدة ٠ ٩ دقيقة. وعقب التبريد إلى درجة حرارة الجو، تمت إزالة methanol في وسط مفرغ وتم تقسيم الباقي بين ٨ مل chloroform و ٢ مل ماء. وتم استخلاص الطبقة المائية مرتين إضافيتين باستخدام ٨ مل
chloroform ، وتم تجميع الطبقات العضوية وتجفيفها باستخدام magnesium sulfate . وتم كشط ال chloroform في وسط مفرغ، وتمت تنقية المنتج الخام على عمود silica وميضي باستخدام كمية متدرجة من methanol يحتوي على.ammonia بتركيز يتراوح من صفر إلى 10% chloroform ، ليعطي 0.25 جم (٧٧ %) من المركب المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض: الرش الإلكتروني (100 ,+[.MS 322 ([MH مثال رقم ٢:
R-(-)-5'-N-(2-Pyridylmethyl) aminospiro[1-azabicylo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من ١١٥ مجم (٥, 0 ملي مول) من :
[5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine 0.144 مل (١,٢ ملي مول) من 2-pyridine carboxaldehyde ليعطي ٨٤ مجم من المركب المذكور في العنوان في صورة مسحوق لونه بيج (٥٢ %): الرش الإلكتروني (100 ,+[MS 323 ([MH. مثال رقم ٣:
R-(-)-5'-N-(3-Pyridylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من
115 مجم (٥, ٠ ملي مول) من :
[5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3.2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine
و 3-pyridinecarboxaldehyde ليعطي ٨١ مجم من المركب المذكور في العنوان في صورة مسحوق لونه بيج (٥٠ %): الرش الإلكتروني (100 ,MS 323 ([MH[+. مثال رقم ٤:
R-(-)-5'-N-(4-Pyridymethyl) aminosprio[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من
٥ ١ ١ مجم (٥, ٠ ملي مول) من :
5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-fot2,3-b)pyridine]
و 4-pyridinecarbxaldehyde ليعطي ٨٤ مجم من المركب المذكور في العنوان في صورة
مسحوق لونه بيج (52%): الرش الإلكتروني (100 ,+[ MS 323 ([MH. مثال رقم ٥ :
R-(-)-5'-N-(2-Furanylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من ٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
2-و 5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] fur aldehyde
(٤٣ مل، ٠٥٢. ملي مول)، ليعطي ٣٠ مجم من المركب المذكور في العنوان في صورة مادة شبه صلبة نات لون أصغر داكن: الرش الإلكتروني
RR-(-)-5'-N-(3-Furanylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من ٠ ٥ مجم
3- furaldehydeو5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
، ليعطي ٢٥ مجم من المركب المذكور في العنوان في صورة مادة شبه صلبة نات لون أصغر داكن: الرش الإلكتروني (100 ,MS 312 ([MH]+. مثال رقم ٧:
R-(-)-5'-N-(2-Thienylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3.2'-(3'H)-furo[2.3-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من
50 مجم (0.22 ملي مول) من :
و5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
2-thiophenecarboxaldehyde، ليعطي ٩ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإكتروني (100 ,+[MS 328 ([MH.
R-(-)-5'-N-(4-Methoxyphenylmethy)aminospire[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من
٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
5'-aminospiro[l'azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
و 4-methoxybenzaldehyde ، ليعطي ١٨ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
الإلكتروني (100 ,+[MS 352 ([MH.
R-(-)-5'-N-(4-Chlorophenylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من
50 مجم (0.22 ملي مول) من :
و 5'-aminospiro[1- azabicyclo[2.2.2] octane-3,2-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine[
4-chlorobenzaldehyde، ليعطي ٦٢ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني
.MS 356[MH] +, 37 Cl 358 مثال رقم ٠ ١:
R-(-)-5'-N-(4-Methyphenylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من
٠ ٥ مجم (٢ ٢ , ٠ ملي مول) من :
و 5'-aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-furo[2,3-b[ pyridine]
4-tolualdehyde، ليعطي 6 مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني 336 MS (100 ,+[MH]).
R-(-)-5'-N-(3,4-Dichlorophenylmethyl)minospiro[1 -azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3 'H)-furo[2,3-b]pyridine]
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من ٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2.3-b]pyridine] ، ليعطي ٩ ١ مجم من المركب المنكسر في العنوان: الرش الإلكتروني 394 .MS 390 [MH]+, 37Cl1 392, 37Cl2
R-(-)-5'-N-(2-Imidazolylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المنكسر في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في المثال رقم ١ من
50 مجم (٢ ٢ ,٠ ملي مول) من :
5'-[aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2)octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b)pyridlne) ، ليعطي ٥٧ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإكتروني (100 ,+[.MS 312 ([MH
R-(-)-5'-N-Acetyl-N-(phenylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تمت إضافة Acetic anhydride (٢٥ ميكرو لتر، 0.26 ملي مول) إلى محلول :
R-(-)-5'-N-(phenylmethyl)aminospiro[1-azzbicylo[2.2.2] octane-3,2-(3'H)-furo[2.3-
( 50 مجم، 0.22 ملي مول) في ١ مل pyridine لا مائي في جو من nitrogen . وتم تسخين التفاعل عند ٩٥ م باستخدام حمام زيت، ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الجو وصبه في sodium carbonate مشبعة. وتم استخلاص المنتج باستخدام ٤ أجزاء من chloroform . وتم تجميع الطبقات العضوية، وتجفيفها باستخدام magnesium sulfate ، وتم كشطها في وسط مفرغ. وتم إمرار المنتج الخام خلال Supelco Visiprep باستخدام chloroform ثم بكمية متدرجة من methanol يحتوي على ammonia بنسبة تتراوح من ٥ إلى ١٥ chloroform/% . وتمت إزالة المذيبات في وسط مفرغ، وتمت إذابة المنتج المنقى في methanol وتم تحويله ليصبح حمضيا باستخدام 0.9 مل من 1.0مولار من hydrogen chlroride في ether ليعطي ٥٩ مجم (١ ٦ %) من المركب المذكور في العنوان في صورة مادة شبة صلبة بيضاء: الرش الإلكتروني(100 ,+[MH]) 364 MS. مثال رقم ١٤:
R-(-)-5'-N-Methyl-N-(phenylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-
في جو من nitrogen ، تمت إضافة sodium cyanoborohydride (٣٩ مجم، 0.62 ملي مول) إلى محلول عبارة عن ٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
R-(-)-5'-N-(phenylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H-furo[2,3-)
و ١٦٥ ميكرو لتر (٢٠٢ ملي مول) من ٣,٧ % من formaldehyde مائي في ١ مل ماء منزوع الأيون تم ضبطه عند الرقم الهيدروجيني pH ٣ باستخدام hydrochloric acid مركز. وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة، وتمت إضافة حمض لضبط الرقم الهيدروجيني pH كلما زاد عن ٦. وبعد ساعة واحدة، تم صب التفاعل في sodium carbonate مشبعة، وتم استخلاصه باستخدام أربعة أجزاء من chloroform . وتم تجميع الطبقات العضوية، وتجفيفها باستخدام magnesium sulfate ، وتم كشطها في وسط مفرغ. وتم إمرار الباقي خلال Supelco Visiprep باستخدام كمية متدرجة من methanol يحتوي على chloroform / ammonia . وتمت إزالة المذيبات في وسط مفرغ، وتمت إذابة الباقي في methanol وتم تحويله ليصبح حمضيا باستخدام ٩, ٠ مل من ١ مولار من chloride hydrogen في ether . ونتج عن إزالة المنيب في وسط مفرغ الحصول على ٤ ٦ مجم (٩٨ %') من ملح HCl للمركب المذكور في العنوان في صورة مادة شبه صلبة ذات لون أصغر خفيف: الرش الالكتروني (100 ,+[MS 336 ([MH. مثال رقم ٥ ١ :
-2,3]R)-(-)-5'-N-(3-Pyridylamino)spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane٠3,2'(3'H)-furo)
في أنبوبة ضغط محكمة الإغلاق وفي جو من nitrogen ، تم تسخين :
R)-(-)-5'-bromospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]) (١٠٥,١ مجم، 0.36 ملي مول) و 3-aminopyridine (٦٩ مجم، 0.73ملي مول) و
(0) tris(dibenzylidineacetone)dipalladum (١ ٢ مجم، 0.023 ملي مول) و -'2-2-racemic bis(diphenylphosphino) 1,1 '-binaphthyl (٣٤ مجم، 0.055 لي مول) و -sodium t butoxide (0.105 جم، ١,٠٩ ملي مول) و 1.2-dimethoxyethane (٥ مل) وتم التقليب عند
١00 م. وبعد ٣ أيام، ترك المحلول ليبرد، وتم تقسيمه بين ماء chloroform . ثم تم تجفيف طبقة chloroform بإضافة magnesium sulfate ، وتم ترشيحها خلال خرطوشة لاستخلاص الطور الصلب تحتوي على ٥ جم silica . وتمت التصفية التابعية للمنتج الخام من الخرطوشة باستخدام مخلوط بنسبة ١ : ١ حجم / حجم عبارة عن methanolic ammonia وchloroform ؛ تم تبخير المحلول الناتج. وتمت تنقية الباقي باستخدام HPLC ذي طور عكسي على عمود 18 -C باستخدام كمية متدرجة من صفر إلى 0 ٥ % acetonitrile و ١ ,٠ % trifluoroacetic acid مائي كمادة تصفية تتابعية. وتم تبخير المنتج المحتوي على أجزاء، وتمت إذابة الناتج في حجم صغير من methanol (حوالي ٥ مل)، وتمت إضافة المزيد من hydrogen chlroride (محلول ١ مولار في ether ، حوالي ٥ مل). وأعيد تبخير المحلول ليعطي المركب المذكور في العنوان (٥٤ مجم، 0.13 ملي مول) في صورة hydrochloride salt : الرش الإلكتروني 309 MS (42.0 589 nm(c=0.1,MeOH-=[α] ;(100 ,+[MH]). مثال رقم ١٦:
R-(-)-6'-N-(Phenylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
R)-(-)-spiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine-N-oxide])
(٩٧٠ مجم، (٤,٢ ملي مول)]، في 0 ١ مل phosphorus oxychloride ، وذلك أثناء التقليب في حمام ثلج. وبعد ذلك تم تسخين المعلق إلى الإرجاع وتم تقليبه لمدة ٥ ساعات. وعقب التبريد إلى درجة حرارة الجو، تم صب التفاعل على ٠ ٠ ١ جم ثلج، وتم تخفيفه باستخدام ٠ ٠ ١ مل ماء، وتم تحويله ليصير قاعديا باستخدام potassium carbonate ، وتم استخلاصه باستخدام chloroform (٣ X ٠ ٥ مل). وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المركبة باستخدام magnesium sulfate لا مائية، وتم تركيزها في وسط مفرغ، وتمت تنقيتها باستخدام كروماتوجراف وميضي خلال silica gel طبيعي باستخدام خليط بنسبة ٩٥ : ٥ عبارة عن chloroform و ٢ عيار ammonia في methanol لتعطي ٠ ٠ ٧ مجم من :
[R)-(-)-6-chlorospiro[l-azabicyclo[2.2.2)octane-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridine)
، في صورة مادة صلبة تميل للإصفرار.
وتم تسخين محلول عبارة عن ٨٥ مجم (٠٣٤ ملي مول) من chloride في ٣ مل benzylamine إلى درجة الإرجاع، في جو من nitrogen ، لمدة ٢٣ ساعة. وعقب تبريده إلى درجة حرارة الجو، تمت تنقية المحلول باستخدام كروماتوجراف وميضي خلال silica gel طبيعي باستخدام خليط بنسبة ٩ : ١ عبارة عن chloroform و ٢ عيار ammonia ، ليعطي ٢ ٢ مجم من المركب المذكور في العنوان، الرش. الإلكتروني: (100 ,+[MS 322 ([MH.
R-(-)-5'-N-(4-Thienylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ١ من ٥٠ مجم (0.22 ملي مول) من R-(-)5'-aminospiro[1-azabicylo[2.2.octane-3,2'-(3'H)-2[ ، 3-thiophenecarboxaldehyde و furo [2,3-b]pyridine]
ليعطي ٦١ مجم. (٨٥ %) من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 MH]+,) 328 MS. مثال رقم ١٨:
R-(-)-5'-N-(2-Phenylethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3’H)-furo[2,3-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ١ من ٠ ٥ مجم (٢ ٢ ,٠ ملي مول) من
R-(-)-5'-aminospiro[1-azabicylo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine] و phenylacetaldehyde ، ليعطي ٣١ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني:
R-(-)-5'-N-(3-Phenylpropyl)aminospire[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ١ من
٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
R-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
و 3- phenylpropionaldehyde، ليعطي ٤٢ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
الإلكتروني: (100 ,[MH])350 MS. مثال رقم ٢٠:
R-(-)-5'-N-(Quinolin-3-ylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2)octane-3,2'-
(3'H)-foro[2,3-b]pyridine]
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء ,المستخدم في مثال رقم ١ من
50 مجم (0.22 ملي مول) من :
و R-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3.2'-(3'H)-furo[2,3-b[ pyridine]
3-quinnolinecarboxaldehde ، ليعطي ٤٧ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
الإلكتروني: (100 ,+[MS 373 ([MH.
.R-(-)-5'-N-(Quinolin-4-ylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3.,2-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتبا ع الإجراء المستخدم في مثال. رقم ١ من ٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
و R-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[203-b]pyridine] 4-quinolinecarboxaldehyde
، ليعطي ٣ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
الإلكتروني: (100 ,+[MH]) 373 MS.
-'3,2-octane[2.2.2]]R-(-)-5'-N-(l,4-Benzodioxan-6-ylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo
[3'H)-furo[2,3-b]pyridme)
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ١ من
50 مجم (0.22 ملي مول) من :
[R-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridineو-4,l
benzodioxan-6-ylcarboxaldehyde ، ليعطي ٣١ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
R-(-)-5'-N-(Imidazol-4-ylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H).
تم تحضير المركب المذكورفي العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ١ من
0 ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
وR-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
4)5)-imidazolecarboxaldehyde ، ليعطي ١ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+(MS312([MH. مثال رقم ٢٤:
R-(-)-5'-N-(trans-3-pyridinylprop-2-enyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-
(3'H)-furo[2,3-b)pyridine]
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ١ من
٥٠ مجم (0.22 ملي مول) من :
[2,3-b]pyridine[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[R-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo و
cinnamaldehyde ، ليعطي ٤٣ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني:
R-(-)-5'-N-(Thiazol-2-yhnethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ١ من ٠ ٥ مجم (٢ ٢, ٠ ملي مول) من :
وR-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
2-thiazolecarboxaldehyde ، ليعطي ١٣ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+[MS 329 ([MH. مثال رقم ٢٦:
تمت إضافة Titanium tetrachloride (0.5مل من محلول عبارة عن ١ مولار في dichloromethane )، إلى محلول عبارة عن ٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
R-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine] و 0.066 مل (0.47 ملي مول) من triethylamine و 0.026مل(0.22 ملي مول) من m-tolualdehyde في ٢ مل chloroform ، في جو من nitrogen . وبعد التقليب لمدة ٦ ١ ساعة، تمت إضافة محلول عبارة عن 0.65 ملي مول من sodium cyanoborohydride في ٠,٥٥ مل methanol ؛ وتم تقليب المحلول الناتج لمدة ٠ ٢ دقيقة، ثم تم صبه في ٠ ٢ مل من sodium carbonate مائية،
وتم استخلاصه باستخدام chloroform (٤ X ٠ ١ مل). وتم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية
المركبة باستخدام magnesium sulfate ، وتم تركيزها في وسبط مفرغ وتنقيتها باستخدام كروماتوجراف وميضي خلال silica gel طبيعي باستخدام كمية متدرجة من صفر إلى ١٥ % methanol يحتوي على ammonia / chloroform ، لتعطي ٠ ٦ مجم (٨١ %) من المركب المذكور في العنوان : الرش الكتروني: (100 ,+MS 336 ([MH]. مثال رقم ٢٧:
-'3,2-R-(-)-5'-N-(2-Chlorophenylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane
- furo[2,3-b] pyridine](3'H)
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٢٦ من ٥0 مجم (0.22 ملي مول) من :
octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine][2.2.2]R-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo
و 2-chorobenzaldhyde ، ليعطي ٦٣ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
الإلكتروني: (100 ,+[MS 356 ([MH. مثال رقم ٢٨:
R-(-)-5’-N-(3-Chlorophenylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٢٦ مز ٠ ٥ مجم (0.22 ملي مول) من :
R-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'(3'H)-furo[,-b]pyridine]
و 2-chlorobenzaldehyde ، ليعطي ٥٠ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+MS 356([MH]. مثال رقم ٢٩:
R-(-)-5'-N-(3-Phenylpropynyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٦ ٢ من 0٠ ٤ مجم (1.76مول) من :
R-(-)-5'-aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] ocatane-3.2'-(3'H)-furo[2,3-b] pyridine]
و 3-phenylpropargyl aldehyde ، ليعطي ٢١٢ مجم من المركبالمذكور في العنوان: الرش
R-(-)-5'-N-(3-Hydroxyphenylmethy)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٢٦ من
٠ ٥ ٢ مجم (1.10 ملي مول) من:
[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridineوR-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo
3-hydroxybenzaldehydeليعطي ١٧ ١ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+MS 338 ([MH]. مثال رقم ٣١:
RR-(-)-5'-N-(4-Hydroxyphenylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتبا ع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٢٦ من ٠ ٢٥ مجم (1.10 ملي مول) من :
R-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
4 hydroxybenzaldehydeو ، ليعطي ٣١ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
الإلكتروني: (100 ,MS 338 ([MH+[. مثال رقم ٣٢:
R-(-)-5'-N-[trans-3-(4-Pyridiny) prop-2-enyl] aminospiro[1-
azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٦ ٢ من ٠ ٥ ٢ مجم (١,١٠ ملي مول) من :
R-(-)-5'-aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
و trans-3-pyridylpropenal ، ليعطي ٧٧ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش
الإلكتروني: (100 ,+[MS 349 ([MH.
R-(-)5'-N-Acetyl-N-(3-thienylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٣ ١ من 100 مجم من:
R-(-)-5'-N-(3-thienylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
و acetic anhydride ، ليعطي ٢٥ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+[MS 370 ([MH.
R-(-)-5'-N-Methyl-N-(4-pyridylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم 14 من ٠ ٠ ١ مجم (0.22 ملي مول) من :
R-(-)-5'-N-(4-pyridylmethyl)amhrospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3
b]pyridine] و ٣٧ % formaldehyde مائي، ليعطي ٢٦ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+[.MS 337 ([MH مثال رقم ٣٥:
R-(-)-5'-N-Methyl-N(3-pyridylmethyl)aminospiro[1-azabicylo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-
تم تحضير المركب المذكور في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٤ ١ من
0 ٠ ٢ مجم (٢ ٢ ,٠ ملى مول) من :
R-(-)-5'-N(3-pyridylmethyl)aminospiro[1-azabicyclo[2.2.2] octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
b]pyridine] و ٣٧% formaldehyde مائي، ليعطي ٠ ٩ ١ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+[MS 337 ([MH مثال رقم ٣٦:
RR-(-)-5'-N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-thienylmethyl)aminospiro[l-
azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'٠(3'H)-furo[2,3-b]pyridine]
تم تحضير المركب المنكسر في العنوان باتباع الإجراء المستخدم في مثال رقم ٤ ١ من ٠ ٠ ١ مجم من:
R-(-)-5'-N-(3-thienylmethyl)aminospiro[l-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-(3'H)-furo[2,3-
و glyoxal ، ليعطي ٥٤ مجم من المركب المذكور في العنوان: الرش الإلكتروني: (100 ,+[MS 372 ([MH.