(AR) الملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول s) - omeprazole)
الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بالصيغة الجديدة :
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-lH-ben
والمعروفة بالاسم الشائع الأوميبرازول omeprazole . وأكثر تحديدا، يتعلق هذا الاختراع بصيغة بلورية جديدة للملح البوتاسيومي potassium salt للصورة - (S) من المركب :
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benz
ويتعلق الاختراع أيضا بعملية لتحضير هذه الصيغة للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)-omeprazole (s) - omeprazole) وتركيبات دوائية تحتوي عليه. تم وصف المركب :
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz imidazole
، والتي تعرف بالاسم الشائع الأوميبرازول omeprazole ، والأملاح المقبولة علاجيا منها، وذلك في البراءة الأوروبية (5129 EP). وقد تم الكشف عن الأملاح القلوية الخاصة للأوميبرازول
omeprazole في البراءة الأوروبية (495 124 EP). والأوميبرازول omeprazole مانع (مثبط) لضخ البروتونات، أي فعال في منع إفراز الحمض المعدي، وهو مفيد كعامل مضاد للقرحة. وبشكل أكثر عمومية، يمكن استخدام الأوميبرازول omeprazole في منع وعلاج الأمراض المتعلقة بالحمض المعدي في الثدييات وبصفة خاصة في الإنسان.
والأوميبرازول omeprazole هو مركب سلفوأكسيدي sulfoxide و كيرالي chiral ،
حيث به تكون ذرة الكبريت هي المركز الفراغي. وبذلك، فإن الأوميبرازول omeprazole هو خليط راسمي racemic من صورتيه المتماثلتين، الصورة - (R) والصورة (S) للأوميبرازول omeprazole ، والمشار إليهما هنا بالأوميبرازول R ) - omeprazole) والأوميبرازول S) - omeprazole). وقد تم تحديد الأشكال المطلقة لصور الأوميبرازول omeprazole بواسطة الفحص بأشعة - X للمشتق المدخل علية مجموعة ألكيل - N للصورة (+) في صيغة غير ملحية. وقد وجد أن الصورة (+) للصيغة الغير ملحية والصورة (-) للصيغة الغير ملحية لهما شكل R وS، علي الترتيب. وقد تم وصف شروط قياس الدوران الضوئي لكل من تلك الصور وذلك في البراءة الدولية (94/27988 WO).
وتم وصف بعض أملاح معينة من الصور الفردية للأوميبرازول omeprazole وتحضيرها في البراءة الدولية (94/27988 WO). وقد حسنت هذه المركبات من خواص الدواء الحركية والأيضية(التمثيلية) وهو ما سوف يعطي شكلا علاجيا محسنا مثل درجة أقل من التغير الداخلي للفرد.
وتكشف البراءة الدولية (96/02535 WO) عن عملية لتحضير صور فردية من الأوميبرازول omeprazole والمركبات المرتبطة به تركيبيا علاوة على أملاح منها.
وتكشف البراءة الدولية (96/01623 WO) عن صيغ لجرعات دوائية تشتمل علي سبيل المثال علي الملح الماغنسيومي magnesium salts للأوميبرازول -(omeprazole (R و -(S).
وتكشف البراءة الدولية (98/54171 WO) عن عملية لتحضير تراي هيدرات trihydrate الملح الماغنسيومي magnesium salts للأوميبرازول S)- omeprazole)، حيث به يستخدم الملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole) كوسيط. و يتبلور الملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole)، وفقا للفن السابق، علي شكل ذوابة ميثانول methanol .
وبوجه عام، فإن أملاحا معينة من الأوميبرازول S)- omeprazole)، مثل الملح البوتاسيومي potassium salt ، تكون مركبات مناسبة للتعاطي عن طريق الوريد نتيجة لخواصها الذاتية، مثل الثبات العالي، والقابلية العالية للذوبان في الماء. ومع هذا فذوابات الميثانول methanol ليست مناسبة للتعاطي عن طريق الوريد، حيث أن التعاطي المتواصل للميثانول methanol قد يكون مهلكا (مميتا) للمتعاطي. ولذا فإن هناك حاجة للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول s)- omeprazole) الخالي من الميثانول . methanol
ويشارك هنا للصيغة الجديدة للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole) وفقا للاختراع الحالي بالصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole) . ويشار هنا إلي صيغة الفن السابق للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole) والتي تم الكشف عنها في البراءة الدولية (98/54171 WO) بالصيغة A للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول - omeprazole
شكل (١): يمثل منحني حيود أشعة -X لمسحوق الملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول s)- omeprazole) المحضر وفقا للاختراع الحالي، أي الصيغة B.
شكل (٢): يمثل منحني حيود أشعة-X لمسحوق الملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S المحضر وفقا لمثال ٢ في البراءة الدولية( 98/54171 WO)، أي الصيغة A.
لقد وجد بما يثير للدهشة أن الملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول s)- omeprazole) يحدث في عدد من صيغ مختلفة تركيبيا. وهدف الاختراع هو توفير الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt النقي بدرجة كبيرة للأوميبرازول -(omeprazole (S
والصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S مفيدة لأنها فى صورة هيدرات، فى حين أن الصيغةA المعروفة من قبل عبارة عن ذوابة ميثانول methanol . والصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S مناسبة بصفة خاصة للتعاطي عن طريق الوريد. وتتميز الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S كذلك بكونها بلورية، ومن المفضل أن تكون متبلورة بدرجة كبيرة.
والصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S، التي يتم الحصول عليها وفقا للاختراع الحالي، تكون خالية بشكل جوهري من أي صيغ أخري للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S، مثل الصيغة A المناظرة
الموصوفة في الفن السابق. والصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول omeprazole (S)- التي يتم الحصول عليها وفقا للاختراع الحالي تكون خالية أيضا بشكل جوهري من الأملاح البوتاسيومية للأوميبرازول -( omeprazole (R
وتتميز الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S بأوضاع وحدة الذرى الكبيرة في منحني حيود أشعة -X للمسحوق، ولكن يمكن أن تتميز أيضأ بالمطيافية FT-IR التقليدية. وهذه الخصائص لا تظهر في أي صور أخري للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S وطبقا لذلك، فإن الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S يمكن تمييزها بسهولة عن أي صور بلورية أخري للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S الموصوف في الفن السابق. ويعني بالتعبير"أي صور" الأنهيدريدات anhydrates ، و الهيدرات hydrates والذوابات، والصور الغير متبلورة، ومتعددات الشكل البلوري. وتشمل الأمثلة علي أي صور للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S، ولكنها ليست مقتصرة علي، الأنهيدريدات anhydrates ، و المونوهيدرات monohydrates ، و الداي هيدرات dihydrates ، و السسك هيدرات sesquihydrates ، و التراي هيدرات trihydrates ، و الكحولات alcoholates ، مثل الميثانولات methanolates و الإيثانولات ethanolates ، والصور الغير متبلورة، وعديدة الأشكال البلورية.
وقد تتميز الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S أيضا بخليته الوحدية .
وفي جانب أخر، يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S والتي تشتمل علي خطوة تحويل الأوميبرازول
-(omeprazole (S إلي الملح البوتاسيومي potassium salt المناظر في التولوين toluene أو الداي كلوروميثان dichloromethane بمعالجته بمنشأ بوتاسيومي potassium، مثل هيدروكسيد البوتاسيوم potassium hydroxide أو ميثيلات البوتاسيوم potassium methylate ، متبوعة بعزل الملح المتكون .
ويمكن تحضير خام الأوميبرازول -(omeprazole (S المستخدم في العملية علي سبيل المثال بأكسدة المركب :
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimidazole إلي الأوميبرازول -(omeprazole (S، بعامل مؤكسد والمركب المعقد لتيتانيوم الشيرال chiral titanium ، واختياريا في وجود قاعدة في مذيب عضوي، مثل التولوين toluene أو الداى كلورو ميثان dichloromethane ، كما تم وصف ذلك في الفن السابق، راجع البراءة الدولية (98/54171 WO).
ويتم تحليل الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S، التي تم تحضيرها وفقا للاختراع الحالي، وتمييزها، وتفريقها عن الصيغةA المعروفة من قبل بواسطة حيود أشعة -X للمسحوق، وهي تقنية معروفة في حد ذاتها.
وهناك تقنية أخري مناسبة لتحليل وتمييز وتفريق الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S عن الصيغةA المناظرة وذلك بواسطة FT-IR التقليدية.
ويتم تحديد كمية الماء في الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S بواسطة التحليل بالقياس الوزنى الحراري(TAG)، وهي تقنية معروفة في حد ذاتها.
والصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S فعالة كمانعة لإفراز الحمض المعدي gastric acid ، وهي مفيدة كعامل مضاد للقرحة antiulcer agent. وبشكل أكثر عمومية، يمكن استخدامها في علاج الحالات المتعلقة بالحمض المعدي gastric-acid في الثدييات وبصفة خاصة في الإنسان، بما يشمل علي سبيل المثال، إلتهاب المريء الإرجاعى reflux esophagitis ، وإلتهاب المعدة gastritis ، وإلتهاب الاثني عشر duodenitis ، والقرحة المعدية gastric ulcer، وقرحة الاثني عشر duodenal ulcer. وأكثر من ذلك، يمكن استخدامها في علاج الإضطرابات المعدية المعوية gastrointestinal disorders حيث يكون التأثير المنعي للحمض المعدي مرغوبا فيه، مثل في المرضي الذين يعالجون بعقار مضاد للإلتهابات غير سترويدي (non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) (NSAID، وفي المرضي بالتخمة أو عسر الهضم الغير قرحي Non Ulcer Dyspepsia ، والمرضى بمرض الترجيع المعدي المعوي العرضي symptomatic gastro-esophageal reflux disease ، والمرضي بالأورام المعدية patients with gastrinomas. ويمكن استخدام الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S أيضا للمرضي في حالات العناية المركزة intensive care situations ، والمرضي الذين يعانون من النزيف المعدي المعوي العلوي الحاد patients with acute upper gastrointestinal bleeding ، قبل وبعد الجراحة لمنع رشف الحمض المعدي gastric acid ولعلاج التقرح الإجهادي treat stress ulceration. أيضا، قد تكون الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S مفيدة في علاج الصدفية علاوة علي علاج عدوي الهليكوباكتر Helicobacter infections والأمراض
المتعلقة بها. ويمكن أيضأ استخدام الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S لعلاج الحالات الالتهابية inflammatory conditions في الثدييات mammals، بما في ذلك الإنسان.
ويمكن استخدام أي طريقة مناسبة للتعاطي لتزويد المريض بجرعة فعالة من الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S، وفقا للاختراع الحالي.
علي سبيل المثال، يمكن استخدام تركيبات تؤخذ بالفم أو بالحقن وما شابه ذلك. وتشمل صور الجرعات الكبسولات capsules ، والأقراص tablets ، والمشتتات dispersions ، والمعلقات suspensions، وما شابه ذلك. والصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S مناسبة بصفة خاصة للتركيبات التي تؤخذ بالحقن، مثل الحقن في الوريد، لكونها قابلة للذوبان بدرجة كبيرة في الماء.
وفقا للاختراع توجد هناك أيضأ تركيبة دوائية تشتمل علي الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S، كمادة مكونة فعالة، بالاقتران مع مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانيا، ومخفف أو سواغ excipient واختياريا مواد مكونة علاجية أخري. والتركيبات المشتملة علي مواد علاجية أخري تكون ذات أهمية خاصة في علاج عدوي الهليكوباكتر Helicobacter infections . ويقدم الاختراع أيضا استخدام الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S في إنتاج عقار أو دواء يستخدم في علاج الحالة المتعلقة بالحمض المعدي وطريقة لعلاج الحالة المتعلقة بالحمض المعدي gastric-acid وتشتمل هذه الطريقة علي إعطاء مريض يعاني من الحالة المذكورة كمية فعالة علاجيا من الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول .-(omeprazole (S
وتتضمن تركيبات الاختراع تركيبات مناسبة للتعاطي بالفم أو بالحقن. وقد توجد التركيبات بصورة تقليدية في صور جرعات وحدية، ويتم تحضيرها بأي من الطرق المعروفة في مجال علم الصيدلة أو تركيب الأدوية.
وفي التطبيق العملي للاختراع، سوف تعتمد الطريقة الأكثر مناسبة للتعاطي علاوة علي مقدار الجرعة العلاجية للصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S في أي حالة معينة علي طبيعة وشدة المرض الذي سيتم علاجه. وقد تتغير الجرعة، وتكرار الجرعة، أيضأ وفقا لعمر، ووزن جسم، واستجابة الشخص المريض. وقد نكون هناك حاجة لمتطلبات خاصة للمرضي الذين ظهر عليهم متلازمة (الأعراض المميزة لمرض) زولينجر-إليسون (Zollinger-Ellison)، مثل الحاجة إلي جرعات أعلي من التي يتناولها المريض المتوسط. وسوف يستفيد الأطفال والمرضي بأمراض الكبد علاوة علي المرضي الذين يخضعون لفترة علاج طويلة بوجه عام من الجرعات الأقل من المتوسط نوعا ما. ولذلك، ففي بعض الحالات قد يكون من الضروري استخدامها جرعات خارج التراوحات المذكورة لاحقا. وهذه الجرعات الأعلى والأقل تكون في إطار الاختراع الحالي.
وبوجه عام، فإن صيغة الجرعة المناسبة قد تغطي مدي جرعة من 5مللي جم إلي
120مللي جم للجرعة الكلية اليومية، والتي تعطي للمريض في جرعة واحدة أو جرعات مقسمة بالتساوي. ومدي الجرعة المفضل هو من 5مللي جم إلي 100مللي جم، ويفضل أكثر من
10مللي جم إلي 80مللي جم. وجرعة التعاطي المناسبة هي من 20مللي جم إلي 40مللي جم للتعاطي بالحقن علاوة علي التناول عن طريق الفم.
وقد يأتلف مركب الاختراع كمركب فعال في مزيج متآلف مع مادة حاملة دوائية وفقا للتقنيات المعتادة. وقد تم وصف التركيبات المناسبة التي تؤخذ بالفم بصفة خاصة في البراءة
الدولية (96/01623 WO) والبراءة الأوروبية(247983 EP)، وقد تم دمج محتواياتهما الكاملة هنا
وقد يمكن أيضا استخدام توليفات علاجية تشتمل علي الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S ومكونات فعالة أخري في صور جرعات مستقلة. وتشمل الأمثلة على هذه المكونات الفعالة active ingredients ، المركبات المضادة
للبكتريا anti-bacterial compounds ، والعوامل المضادة للالتهابات الغير سترويدية non-steroidal anti-inflammatory agents ، وعوامل الألجينات alginates والحركة المتقدمة.
وسوف توضح الأمثلة التالية كذلك تحضير مركب الاختراع، أي الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول -(omeprazole (S، ولكنها لا تعني تحديد مجال الاختراع كما تم تعريف ذلك من قبل أو كما سيتم طلب حمايته فيما بعد.
الصيغة B للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole):
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimid azole (٦٧مللي مول) في التولوين toluene (٤مللي لتر/جم :
(5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimid azole وذلك بالماء (0,9 مللي مول) و D-(-)-diethyl tartrate (14مللي مول)في 50 م. وبعد التقليب
لمدة 20 دقيقة، تم إضافة titanium(IV) isopropoxide (5ر٦مللي مول) وتم تقليب المحلول لمدة 50 دقيقة تقريبا.وتم ضبط درجة حرارة مزيج التفاعل إلي ٣٥ م وتم إضافة :
N,N-diisopropylethylamine ( 10مللي مول). ثم تم بعد ذلك تشبيع المحلول بالكيومين هيدروبيروكسيد Cumene hdroperoxide (74مللي مول) في حين يتم الحفاظ علي درجة الحرارة عند ٣٥ م تقريبا.
وبعد ٣ ساعات، تم تخفيف مزيج التفاعل بالتولوين toluene (٢مللي لتر/جم : (5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-lH-benzimid azole
وتم إضافة البوتاسيوم ميثوكسيد potassium methoxide (٢٦مللي مول) كملاط رقيق القوام في التولوين toluene (٨مللي لتر/جم KOMe).وتم ترشيح البلورات التي تم الحصول عليها وتجفيفها (٣٦ م، بالتفريغ) طوال الليل. ويكون الناتج 0,72 جم(1,9 مللي مول، 7% فيما يتعلق
وكانت محتويات المذيبات كما تم الحصول عليها باختبار كارل-فيشر(Karl Fischer) للمعايرة بالتحليل الحجمي GC علي الترتيب (% وزن/وزن): ماء ٣,٤
ميثانول methanol 0,01 التحليل بالقياس الوزني الحراري (TGA) :
تكون نسبة محتوي الماء المدمجة في الشبكة البلورية حوالي 2% (وزن/وزن) تقريبا. (أي حوالي 0,5 H2O/جزئ من الصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole)) .
يقيس مقياس حيود أشعة X بالمسحوق للمنتج من ١-40 في2θ ويبين إشعاع CuK∞1 قائمة الخصائص التالية للذري القمية :
بالإضافة إلي أن مقياس الحيود يحتوي علي ذري قمية مختلفة تم حذفها لغرض الإيضاح.
وقد تم استخراج الذري القمية، المعرفة بقيم d المحسوبة من معادلة براج (Bragg)
والحدة، وذلك من مقياس الحيود للصيغةB للملح البوتاسيومي potassium salt للأوميبرازول S)- omeprazole). وتكون الإعتمادية علي قيم الحدة النسبية قليلة وتستخدم التعاريف التالية بدلا من القيم الرقمية :