(AR) طريقة لتحضير L-Phenylephrine Hydrochloride
الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاخنزاع الراهن بعملية محسنة لتحضير L-phenylephrine hydrochloride على نطاق صناعي باستخدام هدرجة hydrogenation لا تماثلية محفزة ب rhodium.
ويعتبر L-phenylephrine أحد نظائر الأدرينالين adrenaline المستخدمة كثيرا لأغراض صيدلية ويعبر ذا أهمية تجارية كبيرة. ويستخدم L-phenylephrine صيدليا في صورة L-phenylephrine hydrochloride ويعمل بصفته مركب محاكي السمبتاوي sympathomimetic في معالجة نقص التوتر وبصفته مقبض للأوعية فى معالجة الرمد وأمراض الأنف. وتبين البنية الكيميائية ل α-amino alcohol L-phenylephrine اللاانطباقي بالصيغة (١). الصيغة(1):
المعروفة من التقنية السابقة الهدرجة L-phenylephrine hydrochloride وتشمل طرق تحضير .N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-benzyloxyacetophenone اللاتماثلية لسلف hydrogenation أو Tetrahedron Letters 30 (1989), 367-370 الصيغة (٢)) وفقا لما جاء في) hydrochloride
.Chem.Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738-747
ووصف أتشيوا Achiwa ومن معه في مجلة 370-367 ,(1989) 30 Tetrahedron letters الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية ل -(3-benzyloxy-2-(N-benzyl-N-methyl aminoacetophenone hydrochloride بصفته مادة أساس باستخدام hydrogen في
وجود (2R,4R)-4-(dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N- /[Rh(COD)Cl]2
methyl-aminopyrrolidine بصفته حفاز. وبعد ترشيح وتركيز مزيج التفاعل مباشرة تنقسم المجموعة البنزيلية الواقية للنيتروجين ويحصل على phenylepherine في صورة المنتج. وبالإضافة إلى المركب التماثلي-ش L-enatiomer ينتج المركب التماثلي-ي D-enatiomer بنسبة بلغ 7,5% على الأقل كشوائب (85% من المقدار البدي الفائض). وبالنسبة للتفاعل، ينبغي استخدام الحفاز بنسبة جزيئية تتراوح من 2000:1 على أساس مادة الأساس. ويتمثل العيب الرئيسي للعملية في أنه لا يمكن تنقية المركب L-phenylephrine الناتج بشكل اقتصادي لدرجة من النقاوة بلغ 98% من المقدار البدي الفائض على الأقل حيث تعتبر أساسية إذا انبغى استخدامه كتركيب صيدلي.
وفي 747-738 (1995) (5) 43 .Chem. Pharm. Bull بين نسبة جزيئية من مادة الأساس إلى الحفاز بلغ نحو 1:1000 بصفتها النسبة المفضلة لهدرجة لا تماثلية
.asymmetric hydrogenation
بيد أنه تعبر العملية الموصوفة في التقنية السابقة غير ملائمة لإنتاج المركب L-phenylephrine على نطاق صناعي بسبب عدة عيوب تتمثل في أنه على الرغم من استخدام مقادير كبيرة من الحفاز في خطوة التفاعل اللاتماثلي لا يمكن تحضير المنتج في صورة المركب التماثلي-ش L-enantiomer بنقاوة كافية لأغراض صيدلية بدون إجراءات تنقية مكلفة، لكن يمكن الحصول عليه فقط في صورة مخلوط يحتوي على مقدار كبير نسبيا من المركب التماثلي-ي D-enantiomer كمادة ملونة.
وبالإضافة إلى ذلك يشكل زمن التفاعل الطويل نسبيا لخطوة الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية والذي يبلغ نحو 20 ساعة معدات كثيفة جدا وخطوة تفاعل مكلفة جدا لإنتاج المركب L-phenylephrine بدقة على نطاق صناعي شريطة أن لا يكون هناك خطورة على
السلامة تذكر ولا بأي حال من الأحوال. الوصف العام للاختراع
يتعلق الاخنزاع الراهن بطريقة جديدة لإنتاج L-phenylephrine hydrochloride باستخدام هدرجة hydrogenation لا تماثلية تتغلب على الصعوبات والعيوب المعروفة من التقنية السابقة أو المذكورة أعلاه.
ويتمثل احد الأهداف الأساسية للاختراع الراهن في تطوير عملية حيث يمكن باستخدامها تحضير L-phenylephrine hydrochloride ذي نقاوة ضوئية وكيميائية عالية. وفي نفس الوقت ينبغي تقليل خطورة تلوث مستحضرات العقار التي تحتوي على L-phenylephrine hydrochloride بصفته المادة الفعالة بالمركب التماثلي-ي D-enantiomer غير المنشود.
ويتمثل هدف آخر للاختراع في تطوير عملية حيث يمكن باستخدامها تحضير المركب L-phenylephrine النقي بديا بدرجة كبيرة بسهولة.
ويتمثل هدف آخر للاختراع في تحضير المركب L-phenylephrine باستخدام عملية انتقائية فراغية لتفادي خطوات تفاعل حيث يحصل على مركبات وسيطية لا انطباقية أو المنتج النهائي اللاانطباقي L-phenylephrine في صورة مركب راسيمي بمقدار مماثل للمركب المضاد المناظر.
وتصف العملية وفقا للاختراع كذلك تقليل أزمان الهدرجة hydrogenation اللازمة لتحضير L-phenylephrine hydrochloride بشكل كبير لتقليل التكاليف والمخاطر
الموجودة عند استخدام hydrogen تحت ضغط مرتفع، من جملة استخدامات أخرى.
ويتمثل هدف آخر للاختراع في تزويد الشخص الملم بعملية لتحضير المركب L-phenylephrine حيث يمكن الحصول على هذه المادة الفعالة اللازمة بكميات كبيرة بثمن رخيص بدءا من مادة مستخرجة متوفرة بسهولة.
ولقد وجد في الوقت الحاضر على نحو مدهش أنه يمكن الحصول على L-phenylephrine hydrochloride بنقاوة ضوئية عالية على نحو ممتاز من N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride بالصيغة ١ عن طريق هدرجة hydrogenation لا تماثلية باستخدام 2(2R,4R)4-dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-/[Rh(COD)Cl) methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidine بصفته النظام الحفازي وسياق خاص من الخطوات. ويشير المختصر COD المستخدم في الصيغة الكلية إلى cyclooctadicne.
ويحصل على benzyladrianol hydrochloride بالصيغة ٢ باستخدام نسبة جزيئية من الحفاز إلى مادة الأساس بلغ نحو ١: 1000، بدءا من -N-benzyl-N-methyl-2-amino-m) (hydroxy-acetophenone-hydrochloride بالصيغة ١، عن طريق العملية وفقا للاختراع بنقاوة ضوئية بلغ ٩٢% من المقدار البدي الفائض (مخطط التفاعل ١). وبتحويل benzyladrianol hydrochloride بالصيغة ٢ إلى القاعدة الطلقة ومن ثم ترسيبه من مزيج methanol/ammonia/ماء يمكن أن تحسن النقاوة الضوئية بسهولة وبشكل ملحوظ حتى إلى >99% من المقدار البدي الفائض. ومن ثم يحول هذا المركب الوسيطي الذي يعبر نقيا بشكل كاف لأغراض صيدلية إلى L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣ في خطوة تفاعل لاحقة.
وفي الوقت الحاضر لا تعرف الآلية الدقيقة للهدرجة hydrogenation اللاتماثلية المحفزة ب rhodium. ويعبر هذا صحيحا بصفة خاصة لتفاعل N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride الصيغة ١ مع
hydrogen محفز ب 2[Rh(COD)Cl] و -2-(2R,4R)-4-(dicyclohexylphosphino) diphenylphosphino-methyl)-N-methyl-aminocarbonylpyrrolidine) بصفته النظام الحفازي.
ولقد وجد كذلك، بخلاف الفكرة العامة، أن نسبة جزيئية من الحفاز إلى مادة الأساس بلغ نحو 1000:1 ليست ضرورية لخطوة الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية لتحقيق معدلات إنتاج جيدة او نقاوة ضوئية عالية كما ومشار إليه وفقا للتقنية السابقة. وفي العملية وفقا للاختراع، قد تخفض هذه النسبة فجاة بعامل يتراوح من 10 إلى 100. وعلى الرغم من هذا الانخفاض الكبير في مقدار الحفاز، لا يزال يحصل على المنتج الوسيطي بالصيغة ٢ الناتج من الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية - ومن ثم L-phenylephrine أخيرا-بمعدل إنتاج ضوئي أعلى بدرجة كبيرة من العملية المعروفة من التنقية السابقة. وهكذا، وعلى سبيل المثال، يحصل على المركب L-phenylephrine كذلك بمعدل إنتاج ضوئي يبلغ 88% من المقدار البدي الفائض بتركيز حفازي يتراوح من 1000:1 فقط. ويؤدي تقليل مقدار الحفاز إلى جعل تنقية المنتج أسهل بكثير.
وبتقليل مقدار الحفاز وباستخدام hydroxyacetophenone بالصيغة ١ المفضل تجاريا كمركب مستخرج، يمكن خفض تكاليف تحضير المركب L-phenylephrine بصفة جوهرية باستخدام العملية الجديدة.
وبالإضافة إلى ذلك، تقلل العملية الجديدة زمن تفاعل الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية بنسبة لا تزيد عن ٧٥% مقارنة بالتقنية السابقة. وتعتبر مفيدة بصفة خاصة لإنتاج المركب L-phenylephrine بدقة على نطاق صناعي من ناحية التكاليف وإجراءات الأمان.
وأخيرا وباستخدام العملية وفقا للاختراع، من الممكن إهمال وقاية مجموعة phenolic hydroxy في مركب 2-aminoketone بالصيغة ١ وتتفاعل كذلك بشكل ناجح لتشكيل
2-aminoalcohol عن طريق هدرجة hydrogenation لا تماثلية باستخدام أحد الأنظمة الحفازية وفقا للاختراع.
وعلاوة على ذلك، وبإجراء التقية عند مرحلة تشكل benzyladrianol بالصيغة ٢ تمكن العملية وفقا للاختراع الحصول على المركب L-phenylephrine بنقاوة ضوئية عالية.
ووفقا لمخطط التفاعل ١ يتفاعل -N-benzyl-N-methyl-2-amino-m hydroxyacetophenone بالصيغة ١ المفضل تجاريا مع hydrogen في خطوة تفاعل أولى في وجود حفاز rhodium لاإنطباقي تحت ضغط في المدى من 10 إلى 100 بار ويفضل في المدى من 10 إلى 50 بار والأكثر تفضيلا عند 20 بار للحصول على N-benzyl-L-phenylephrinehydrochloride بالصيغة 2.
ووفقا للاختراع، يستخدم 2(Rh(COD)Cl] ورابطة phosphine ثنائية التسنين لا انطباقية كحفاز. ويفضل استخدام -(2R,4R)4-(dicyclohexylphosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl) (N-methyl-aminocarbonylpyrrolid (RR-MCCPM كحفاز. ويعرف تحضير هذا الحفاز من التقنية السابقة [تنظر البراءة الأوروبية رقم 164 251 0-أ والبراءة الأوروبية رقم ١٢٣ ٣٣٦ ٠ -أ]. وقد يكون الحفاز كذلك مرتبط بالبوليمر، على سبيل المثال ترتبط الرابطة اللاانطباقية -2R,4R)4-dicyclohexylphosphino)2-(diphenylphosphino-methyl)-N) methyl-aminocarbonyl)pyrrolidine ببوليمر عن طريق مجموعات phenyl على سبيل المثال. ولا يحكم استخدام رابطات مرتبطة ببوليمر من هذا القبيل على الإطلاق الاستخدام المتزامن لرابطات مرتبطة بمركب غير البوليمر. وتعتبر حفازات مرتبطة ببوليمر من هذا النوع مفيدة بصفة خاصة لتنقية بسيطة للمنتج.
ويوضع الحفاز إما في صورة محلول خال من oxygen محضر مسبقا من 2[Rh(COD)Cl] ورابطة أو يحضر في موضع التفاعل من 2[Rh(COD)Cl] ورابطة في وجود N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride بالصيغة ١، بدون oxygen، تحت ضغط غازي واق أو في جو من nitrogen.
وتتراوح النسبة الجزيئية من N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride بالصيغة ١ والحفاز بين 1:5000 1:100000 ويفضل بين 5000: 1 و 1:20000 والأكثر تفضيلا نحو 1:10000 في العملية وفقا للاختراع.
وتجرى الهدرجة hydrogenation عند درجة حرارة تفاعل تتراوح من نحو 40 إلى 100 م. ويقع مدى درجة الحرارة المفضل بين ٤٠ و 60 م، وتعتبر درجات حرارة في المدى من 50 إلى 55 م الأكثر تفضيلا.
وقد تكون أوساط التفاعل المستخدمة إما مذيبات بروتونية مل alcohols و/أو الماء أو مذيبات قطبية لابروتونية مل ethers و/أو amides أو lactams و/أو مزائج منها. وقد يضاف الماء إلى كل المذيبات إذا لزم الأمر. ويفضل استخدام alkanols C1-C8 متفرعة أو غير متفرعة بصفتها مذيبات بروتونية. والأكثر تفضيلا قد تستخدم alcholos منخفضة الوزن الجزيئي مل methanol و ethanol و n-propanol و isopropanol أو مزائج منها. ويعتبر methanol المفضل بصفة خاصة كوسط التفاعل، وقد يحتوي methanol أو alcohols الأخرى أو المذيبات على ماء جوازا. ومن أمثلة المذيبات اللابروتونية الملائمة ethers القطبية مل، على سبيل المثال، tetrahydrofuran أو dimethoxyethylethers أو amides مل dimethylformamide أو lactams مثل N-methylpyrrolidone، على سبيل المثال. ويفضل استخدام مذيبات ذات التهابية منخفضة.
ونظرا لأن المركب المستخرج بالصيغة ١ بوجد في صورة hydrochloride، فإنه يحول أولا إلى القاعدة الطلقة بإضافة قاعدة في موضع التفاعل لزيادة الذوبانية. وقد تكون القواعد المستخدمة قواعد عضوية أو غير عضوية في صورة مواد صلبة وفي صورة محاليل، على سبيل المثال محاليل مائية. وتعتبر قواعد غير عضوية ملائمة أملاح فلزية قلوية أو hydroxides فلزيه قلوية متفاعلة قاعديا. ويفضل استخدام hydrogen carbonates لفلز قلوي أو carbonates فلزية قلوية بالإضافة إلى hydroxides الفلزية القلوية. ويفضل بصفة خاصة
استخدام Na2CO3 أو K2CO3 أو LiOH أو NaOH أو KOH أو NaHCO3. ويشمل الاختراع كذلك استخدام مواد أخرى تتفاعل بكيفية قاعدية أو مواد أخرى قادرة على تحويل hydrochloride بالصيغة ١ إلى القاعدة الطلقة وتعرف من التقنية السابقة. وشمل القواعد العضوية الملائمة، بصفة خاصة، tertialkyl-amines أو tert.alkyl-aryl-amines. ويفضل استخدام trialkylamines ذي مجموعات C1-C5-alkyl متفرعة أو غير متفرعة. ولقد ثبت أن triethylamine و diisopropylethylamine على سبيل المثال ملائمان بصفة خاصة. وقد يجرى التفاعل كذلك، حسب الرغبة، في وجود بوليمرات قاعدية مع أجزاء tert.amino على سبيل المثال.
وتجرى الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية عند ضغط بين أكثر من ١ بار و 100 بار كحد أقصى، ويفضل بين 10 و ٥٠ بار والأكثر تفضيلا عند نحو 20 بار.
ويجرى التفاعل مع إبعاد oxygen وفي وجود غاز خامل بشكل ملائم، ويفضل في جو من hydrogen. بيد أنه ليس من الضروري للتفاعل أن يكون hydrogen المستخدم للهدرجة hydrogenation قادرا على أن يؤخذ من الغاز الجوي عن طريق مزيج التفاعل. ويمكن كذلك إنتاج hydrogen في موضع التفاعل في محلول من مصادر hydrogen ملائمة. وتشمل مصادر hydrogen من هذا القبيل، على سبيل المثال، formic acid ،ammonium formate و formates أخرى، hydrazines في وجود أيونات فلزية من +Fe2+/Fe3 ومصادر hydrogen أخرى معروفة من التقنية السابقة.
ويتراوح زمن تفاعل الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية بين 2 و 8 ساعات للاكتمال ويفضل بين 4 و 6 ساعات والأكثر تفضيلا ٤ ساعات.
ويتفاعل N-benzyl-L-phenylephrine بالصيغة ٢ لتشكيل phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣ عن طريق نزع مجموعة benzyl بالهدرجة المحفزة د palladium. وقد يمزج مزيج التفاعل للهدرجة hydrogenation اللاتماثلية مع حفاز palladium بدون أي معالجة إضافية
وفي هذه الطريقة، يمزج محلول التفاعل للهدرجة hydrogenation اللاتماثلية مع فحم نباتي منشط ومحلول palladium chloride بعد التفاعل مباشرة ويهدرج
تحت ضغط يتراوح من ١ إلى ٥ بار ويفضل من ٢ إلى ٣ بار. وتجرى معالجة إضافية باستخدام طرق معروفة من النشرة.
بيد أنه، يفضل أولا عزل N-benzyl-L-phenylephrine بالصيغة ٢ عن محلول تفاعل الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية بمعالجة بسيطة وبلورته في صورة منتج خام ومن ثم تعريضه إلى تفاعل نزع مجموعة benzyl المحفز ب palladium في محلول باستخدام hydrogen تحت ضغط (الطريقة (ب)، تنظر الأمثلة).
وفي الواقع، لقد وجد على نحو مدهش أنه يمكن إجراء فصل الأبداد اللازم بعد الهدرجة hydrogenation اللاتماثلية بسهولة وبنجاح عند مرحلة تشكل N-benzyl-L-phenylephrine بالصيغة ٢ عنه عند مرحلة شكل L-phenylephrine أو hydrochloride بالصيغة ٣.
ستوضح الآن العملية وفقا للاختراع عن طريق الأمثلة التي تلي. ويدرك الشخص الملم أن الأمثلة تعمل كتوضيح فقط ولا ينبغي أن تعتبر تحديدا. الأمثلة
أضيف ٤.٣ غم من [(I) dichloro-bis-[(cycloocta-l,5-diene)rhodium و ٩.٤ غم RR-MCCPM (2R,4R)-4-(dicyclohexyl-phosphino)-2-(diphenylphosphino-methyl)-N من methylaminocarbonylpyrrolidine إلى ٢ لتر من methanol منزوع الغاز في جو من غاز واق وقلب لمدة ٣٠ دقيقة عند درجة حرارة الجو المحيط.
الهدرجة اللاتماثلية asymmetric hydrogenation ل N-benzyl-N-metyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride الصيغة 1 لتشكيل N-benzyl-L-phenylephrine بالصيغة
وضع 80 كغم من N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride الصيغة ١ و 0,58 كفم من triethylamine و 240 لتر من methanol في أوكتلاف سعته 500 لتر، ونزع الغاز من المزيج ومزج مع محلول الحفاز المذكور أعلاه.
ومن ثم سخن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من 50 إلى 55 م ونتج ضغط يبلغ 20 بار باستخدام hydrogen. وبعد مرور نحو ٤ ساعات أجريت الهدرجة hydrogenation الكلية. تفاعل إضافي ل N-benzyl-L-phenylephrine بالصيغة ٢ لتشكيل L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣: الطريقة(أ):
مزج محلول الهدرجة hydrogenation المذكور أعلاه، في وعاء تقليب ثان سعته 500 لتر، مع 0,8 كفم من فحم نباتي منشط ونحو ٦٩ غم من palladium في صورة محلول palladium chloride وهدرج المزيج عند ٢ بار من ضغط hydrogen. وبعد التفاعل، قطر مزيج المذيب في فراغ وأضيف نحو ٠ ٨ لتر من الماء. ومن ثم تحققت درجة حموضة بلغت نحو 9,5 باستخدام محلول potassium carbonate تركيزه 50% عند نحو 65 م وبرد المحلول إلى درجة حرارة تتراوح من 10 إلى 15 م. وفصل الراسب البلوري وغسل باستخدام نحو 100 لتر من H2O. وأضيفت القاعدة الخام إلى نحو ١٢٠ لتر من الماء، وضبطت درجة حموضة المزيج لتبلغ نحو 6,5 باستخدام hydrochloric acid مركز (نحو 18 لتر) وسخن إلى درجة حرارة تتراوح من 50 إلى 60 م. ومزج المحلول مع 2,4 كفم من الفحم النباتي المنشط ورشح. ومن ثم ضبطت درجة الحموضة لتتراوح من 2,5 إلى 3,0 وقطر معظم الماء في فراغ. وأنيب الركاز في نحو 145 لتر من isopropanol. ومن ثم بخر هذا المزيج إلى حجم بلغ 100 لتر وبرد إلى درجة حرارة تتراوح من 10 إلى 15 م.
وفصل L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣ الذي بلور وحرر من isopropanol بالطرد المركزي والتجفيف. ونتج L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣ بمعدل إنتاج بلغ ٠ ٤ كفم (نحو 71% على أساس N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride بالصيغة ١) وبنقاوة كيميائية >99% وبنقاوة ضوئية > 96% من المقدار البدي الفائض.
قطر محلول الهدرجة hydrogenation الموصوف أعلاه في فراغ، وهزج مع 118 لتر من الماء، وسخن إلى درجة حرارة تتراوح من 50 إلى ٦٠م وهزج مع الفحم النباتي المنشط.
وبعد إزالة الفحم النباتي، أضيف نحو 80 لتر من الماء و ٢٣٥ لنز من methanol وسخن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من ٣٥ إلى 45 م. ومن ثم مزج المحلول مع نحو ٥٧ لتر من محلول ammonia مركز وبرد المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من نحو 15 إلى 25 م. وفصل الراسب البلوري المتشكل وغسل باستخدام نحو 100 لتر من الماء وجفف. وحصل على نحو ٥٧ كفم من N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone في صورة قاعدة طلقة. ومزجت هذه مع نحو ١١٤ لنز من الماء و 18 لتر من hydrochloric acid المركز (درجة حموضته نتزاوج من نحو ٥.٥ الى 6,5) ونحو ٥٧ غم من palladium في صورة palladium-فحم نباتي وهدرج المزيج عند درجة حرارة تتراوح من ٥٥ إلى ٦٥ م عند ضغط H2 بلغ ٢ بار. وبعد انتهاء القاعد (مرور من ساعة إلى ساعتين) قطر toluene الناتج بتقطير ثابت الغليان مع الماء. ومن ثم، أضيف الفحم النباتي المنشط إلى المحلول الذي رشح فيما بعد وضبط إلى درجة حموضة تراوحت من 3,4 إلى ٣.٦ قبل تقطير نحو ١١٠ لنز من الماء. وأنيب الركاز في نحو 150 لتر من isopropanol وبرد المزيج إلى درجة حرارة تراوحت من 15 إلى 20 م. وفصل المتتج الذي بلور وجفف. وبعد التجفيف، حصل على نحو ٣٨ كغم من L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣. وقطر السائل الأم في فراغ ليترك ركازا أذيب في نحو 20 لتر من الماء، وضبطت درجة حموضته إلى درجة حموضة تراوحت من ٦.٢ إلى ٦.٥ باستخدام hydrochloric acid مركز ومزج مع فحم نباتي منشط ورشح وضبطت درجة حموضته أخيرا إلى درجة حموضة تراوحت من ٣.٤ إلى .٣.٦ ومن ثم أزيل المذيب بالتقطير وأنيب الركاز في نحو 15 لتر من isopropanol وبلور مرة أخرى. وبعد الفصل والتجفيف، حصل على ٤.٥ كفم من L-phenylephrine hydrochloride بالصيغة ٣. وبلغ معدل الإنتاج الكلي من مركب الصيغة ٣ نحو ٤٢.٥ كفم (76% على أساس N-benzyl-N-methyl-2-amino-m-hydroxyacetophenone hydrochloride بالصيغة ١). وكانت النقاوة الكيميائية > 99% والنقاوة الضوئية > ٩٩% من المقدار البدي الفائض.